密固達治療原發性骨質疏松癥的臨床應用初探

費 琦，王炳強，唐 海，楊 雍，李 東，李錦軍

首都醫科大學附屬北京友誼醫院骨科，北京 100050

隨著社會人口老齡化，原發性骨質疏松癥已成為全球性社會公共健康問題之一，目前最常用藥物方案為鈣劑（如碳酸鈣）+維生素D（如骨化三醇）+一種抗骨吸收藥（如降鈣素或口服雙膦酸鹽）。但我們經常會遇到這些問題：患者因食管炎或上消化道不適不能規律口服雙膦酸鹽；有患者擔心食道癌風險不愿口服雙膦酸鹽；因鼻腔炎癥或出現過敏及消化道癥狀而不能長期應用降鈣素鼻噴劑或注射劑；患者反映定期取藥不方便，經常因為合并其他慢性疾病需要服用許多其他藥物，擅自停用或漏服雙膦酸鹽；患者雖規律應用降鈣素或口服雙膦酸鹽，但隨訪發現骨密度沒有得到改善而喪失治療信心等。因此理想的藥物對患者來說非常迫切，密固達（唑來膦酸，5 mg/100 ml）的上市提供了一種新的治療選擇。

本研究回顧性分析靜脈輸注密固達的臨床初步應用情況和短期隨訪結果，評價密固達在治療原發性絕經后骨質疏松癥中的作用和安全性。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

2010年6月23 日～2010年12月10日，根據入選標準和排除標準，共有8例原發性骨質疏松患者接受了首次密固達（唑來膦酸，5 mg/100 ml）靜脈注射治療，均為絕經后女性，年齡60～87歲，參照世界衛生組織（WHO）推薦的診斷標準，基于雙能X線的骨密度檢測結果，均明確診斷為原發性骨質疏松癥。

入選標準：①診斷明確的絕經后原發性骨質疏松患者；②至少接受長期的鈣劑+維生素D治療；③不能或不愿接受口服雙膦酸鹽治療或對降鈣素有過敏史者；④血鈣和腎功能正常；⑤知情同意。

排除標準：①對雙膦酸鹽或藥品成分中任何一種輔料過敏者；②低鈣血癥患者；③腎功能不全，血清肌酐清除率＜30ml/min；④高血鈣（＞2.8 mmol/L）；⑤骨折急性期（3個月內）；⑥癌癥活動期；⑦除骨質疏松外的其他代謝性骨病，研究者判斷預期壽命＜6個月；⑧有譫妄和癡呆不能獲得知情同意者。

1.2 方法

藥品為唑來膦酸注射液，商品名密固達（Aclasta），生產企業：Novartis Pharma Stein AG （諾華制藥有限公司），規格（100 ml∶5 mg）/瓶，無色澄明液體。

給藥方法：①靜脈滴注，1次/年，100 ml水溶液以輸液管恒定速度滴注，滴注時間不得少于15 min；②不可與任何含鈣溶液接觸；③不能與其他治療藥物混合或同時靜脈給藥，1次1瓶，未用完應棄之；④溶液出現可見微粒或變色現象時禁用；⑤如經冷凍，須達到室溫后方可使用；⑥給藥前患者必須進行適當的補水，特別是同時接受利尿劑治療者。輸注完畢后觀察半小時以上方可離院，以觀察可能出現的過敏等副反應；建議患者輸注當天及用藥后頭3 d多喝白開水，并堅持服用鈣劑和維生素D，預防性口服對乙酰氨基酚（如泰諾林）或布洛芬（如芬必得），以預防和治療可能發生的流感樣癥狀等副反應。

1.3 觀察指標

觀察輸液過程中及輸液后即刻有無過敏等嚴重不良反應；患者離院后通過電話短期隨訪（2周）的方式詢問治療后出現的副反應及持續時間，并詢問患者是否愿意繼續接受第2次注射治療。

2 結果

2.1 患者一般情況

見表1。

表1 骨質疏松患者治療情況隨訪Tab.1 The follow-up for osteoporotic patients

2.2 不良反應

2.2.1 輸液過程中的不良反應：所有患者在輸液過程中沒有發生過敏等不良反應。

2.2.2 輸液后不良反應事件：如表1所示，半數患者（50%）出現了短暫的副反應，包括發熱、關節痛、肌痛、流感樣癥狀（寒戰、鼻塞、流涕等）和陣發性心律失常，其發生率為發熱37.5%、肌痛37.5%、關節痛25.0%、流感樣癥狀12.5%和心律失常12.5%；絕大多數癥狀在3 d內消失，無嚴重并發癥（如嚴重心律紊亂、腎功能惡化、血管壞死、眼部不良反應等）發生。

2.3 依從性

通過電話隨訪，除1例患者因出現時間較長的副反應而猶豫外，其他患者均表示愿意接受第2次靜脈注射治療。

3 討論

3.1 密固達治療骨質疏松的機制和適應證

密固達（唑來膦酸）是一種經靜脈注射的第三代雙膦酸鹽，可用于治療惡性高鈣血癥、絕經后骨質疏松癥、控制惡性腫瘤骨轉移等[1]，其抗骨質疏松的主要藥理機制是通過抑制甲羥戊酸通路，抑制破骨細胞形成及破骨細胞介導的骨吸收，誘導破骨細胞凋亡[2]。它具有高度骨親和力，能優先被運到骨質破壞部位，藥物緩慢釋放入血，維持一定的血藥濃度，以原型從腎臟排泄，不被降解，是目前藥理活性最強的二膦酸鹽[1]。但是由于密固達價格較高，在國內尚處于初步應用階段且尚未全面納入醫保。筆者建議可優先推薦用于那些長期服用鈣劑和維生素D但不能長期口服雙膦酸鹽或應用降鈣素有不良反應的原發性骨質疏松患者，使用前必須檢查腎功能和血鈣。

3.2 雙膦酸鹽治療骨質疏松的依從性

雙膦酸鹽是目前治療原發性骨質疏松癥的最常用藥物，目前口服雙膦酸鹽[2]（如福善美和固邦）胃腸道吸收不佳，生物利用度較差，須空腹服用；同時為了避免上消化道刺激，服用后患者至少需直立30 min。有些患者由于此前存在胃腸道疾病（如食管炎、食管反流或嚴重胃炎），可能不適合口服雙膦酸鹽；或由于上消化道刺激，合并其他慢性疾病需要服用許多其他藥物等因素影響患者對口服雙膦酸鹽的依從性。文獻報道患者堅持口服雙膦酸鹽藥物達1年以上的比例不到50%[2-4]，而對口服雙膦酸鹽依從性不良限制了雙膦酸鹽預防骨折的作用[5-6]。藥物依從性好的骨質疏松患者2年后與藥物依從性差的患者比較，骨折風險下降16%[2]。藥物依從性差的骨質疏松患者骨折發生率增加17%。藥物依從性好的人群總的非椎體骨折及髖部骨折風險下降更明顯[6]。依從性好的患者比依從性差的患者椎體骨折的相對危險度下降48%[7]。從本組資料來看，絕大多數患者（87.5%）愿意繼續采用密固達治療，證明其有非常好的依從性，有助于提高骨質疏松癥的治療效果。

3.3 密固達首次治療后出現的不良事件

國外文獻[8-9]報道唑來膦酸鹽組患者在初次注射后有短暫的不良反應，發生率明顯高于安慰劑組。其中最常見癥狀包括：發熱（發生率15%）、肌痛（發生率8%）、流感樣癥狀（發生率7%）、頭痛（發生率6%）和關節痛（發生率5%），這些癥狀主要為輕到中度，常發生在靜脈輸注后3 d內。從本組資料來看（表1），半數患者（4例，50%）出現了短暫的副反應，包括發熱、關節痛、肌痛、流感樣癥狀（寒戰、鼻塞、流涕等）和陣發性心律失常，其發生率為發熱37.5%、肌痛37.5%、關節痛25%、流感樣癥狀12.5%和心律失常12.5%，明顯高于國外文獻的報道，但本組病例較少，有待于進一步擴大樣本以證實這種差異是否有統計學意義。本組出現的副反應除1例患者外均在3 d內消失，和國外報道的相似。在本組中沒有觀察到嚴重并發癥如嚴重心律紊亂、腎功能惡化、血管壞死、眼部不良反應等發生，總的來說，密固達具有較高的安全性。

3.4 密固達的臨床療效

由于密固達在中國上市不久，目前國內尚缺乏中長期的隨訪數據，報道較少[10]。國外的2項權威研究表明，密固達靜脈注射3次 （1次/年）后可以獲得比較滿意的療效：HORIZON-PIT研究顯示，每年輸注1次密固達在3年時椎體骨折相對風險降低70%，髖部骨折相對風險降低41%，非椎體骨折、總的臨床骨折和臨床椎體骨折風險分別下降25%、33%和77%，多發椎體骨折風險降低89%[8]；與安慰劑組比較骨密度（BMD）明顯增加，包括髖部（6.02%）、腰椎（6.71%）、股骨頸（5.06%）。HORIZON-RFT研究顯示密固達可以減少新發骨折的風險和改善生存期[9]。由于密固達在國內還處于初步臨床應用階段，尚需要通過進一步長期隨訪以評價密固達的臨床療效。

綜上所述，筆者認為密固達為原發性絕經后骨質疏松患者提供了一種較理想的治療選擇，臨床的初步應用結果表明，其安全性較高，依從性好。但其能否在臨床得到推廣及應用還受到價格因素、大樣本長期隨訪結果、臨床患者評價及醫生對藥物熟悉程度等很多因素的影響。

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