甲狀腺功能亢進癥與復發性自然流產關系的初步探討

路鴻艷

山東省淄博市婦幼保健院生殖醫學中心，山東淄博 255029

復發性自然流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指臨床上連續發生2次或2次以上的自然流產，是生育年齡婦女常見的妊娠并發癥，發病率占妊娠總數的0.4%～0.8%[1]。復發性自然流產的病因十分復雜，確切機制尚不明確，可能是多因素共同作用的結果，現多認為與遺傳因素、內分泌因素、免疫因素、感染因素和解剖因素等有關。其中內分泌異常所致的復發性自然流產占12%～15%，主要為婦科內分泌異常，如黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、泌乳素紊亂等，另外臨床中發現嚴重的內科內分泌紊亂也可導致流產，如糖尿病、甲亢或甲減等[2]。

近年來，隨著對甲狀腺疾病的認識和檢測水平的提高，甲狀腺疾病對妊娠造成的影響越來越受到關注。妊娠合并甲亢的發病率為0.05%～0.20%，它可增加多種妊娠合并癥與并發癥的發生率。自20世紀70年代以來，隨著甲狀腺功能檢測方法的進展和就診意識的提高，發現部分人群血清FT3、FT4正常，而血清促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）低于正常或輕度升高，稱之為亞臨床甲狀腺功能紊亂,因其臨床表現不明顯或非特異，容易被忽視。近期文獻對孕婦亞臨床甲狀腺功能異常的研究表明，其對孕婦和胎兒的影響與臨床甲狀腺功能異常相似，故需重視此癥的危害性，對孕婦予以及時的篩查及治療，以減少各種不良妊娠結局的發生[3]。本文旨在初步探討甲狀腺功能亢進癥與育齡婦女復發性自然流產的關系和發病機制，以降低復發性自然流產者的再發風險，提高妊娠成功率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年10月～2009年10月在淄博市婦幼保健院生殖醫學中心就診有復發性自然流產史的患者共66例為研究組，均未孕并符合下列條件：夫婦雙方染色體核型正常；無生殖道感染、畸形，男方精液正常；無ABO溶血或RH溶血史；夫婦雙方近期未感染，無用藥史；無自身免疫性疾病史；婦科內分泌激素正常；無甲狀腺功能減退癥、糖尿病等其他內分泌疾病史。 年齡 24～46 歲，平均（29.86±4.38）歲；有 2 次自然流產史者47例，3次及3次以上者19例；流產次數為2～5 次，平均（2.44±0.75）次。 正常對照組：選取 99 例未孕育齡婦女，既往無不孕、流產、死胎、死產史。年齡22～44歲，平均（29.47±3.95）歲。

1.2 研究方法

將研究對象分為兩組：復發性自然流產組（RSA組）和正常對照組。所有參與研究的對象均在未孕狀態下空腹抽取靜脈血 3 ml，用放射免疫分析法測定血清 FT4、FT3、TSH。

1.3 診斷標準

TSH<0.3 μIU/ml，FT4和（或）FT3水平升高者，診斷為臨床甲狀腺功能亢進；TSH<0.3 μIU/ml，而 FT4和（或）FT3水平正常者診斷為亞臨床甲狀腺功能亢進癥。

1.4 統計學處理

全部調查結果及實驗室數據均輸入Excel表，應用統計學軟件SPSS 17.0進行統計分析。有關檢驗給出的檢驗統計量，用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組婦女甲狀腺功能亢進癥患病率的比較

2.1.1 兩組婦女甲狀腺功能亢進癥（含亞甲亢）患病率的比較RSA組婦女甲亢的患病率顯著高于對照組，兩者相比，差異有高度統計學意義（P<0.01）（表 1）。

表1 兩組婦女甲狀腺功能亢進癥患病率的比較[n（%）]Tab.1 Comparison of the morbidity rate of hyperthyroidism in two groups of women[n(%)]

2.1.2 兩組婦女臨床甲亢患病率的比較 兩組婦女臨床甲亢患病率相比，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組婦女亞甲亢患病率的比較，RSA組婦女亞甲亢的患病率高于對照組，兩組相比，差異有統計學意義（P<0.05）（表 2）。

2.1.3 RSA組內臨床甲亢與亞甲亢患病率的比較 亞甲亢的患病率明顯高于臨床甲亢，兩組相比，差異有統計學意義（P<0.05）；對照組中，臨床甲亢與亞甲亢患病率相比，差異無統計學意義（P>0.05）（表 3）。

表2 兩組婦女臨床甲亢和亞甲亢患病率的比較[n（%）]Tab.2 Comparison of the morbidity rate of clinical hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism comparison in two groups of women[n(%)]

表3 兩組婦女組內臨床甲亢與亞甲亢患病率的比較[n（%）]Tab.3 Comparison of the morbidity rate of clinical hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism comparison in RSA group and control group[n(%)]

2.2 兩組婦女甲狀腺激素水平的比較

2.2.1 兩組婦女中FT3、FT4、TSH檢測結果比較 FT3和TSH的檢測結果在RSA組和對照組中差異無統計學意義 （P>0.05），FT4的檢測結果在RSA組比對照組明顯升高，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）（表 4）。

表4 兩組婦女中FT3、FT4、TSH檢測結果的比較（ ±s）Tab.4 FT3，FT4，TSH test results comparison in two groups of women( ±s)

表4 兩組婦女中FT3、FT4、TSH檢測結果的比較（ ±s）Tab.4 FT3，FT4，TSH test results comparison in two groups of women( ±s)

RSA組對照組t值P值組別 例數66 99 FT3（μIu/ml）6.55±1.79 6.35±1.16 0.87>0.05 FT4（μIu/ml）18.96±5.58 17.10±3.99 2.43<0.05 TSH（μIu/ml）1.26±0.06 1.48±0.16 1.23>0.05

2.2.2 RSA組中FT3、FT4和TSH的檢測結果與自然流產次數的比較 FT3、FT4、TSH的檢測結果在2次和2次以上自然流產組相比，差異無統計學意義（P>0.05）（表5）。

表5 RSA組中FT3、FT4和TSH檢測結果與自然流產次數的比較（ ±s）Tab.5 FT3，FT4and TSH test results compared with the number of spontaneous abortions in RSA group( ±s)

表5 RSA組中FT3、FT4和TSH檢測結果與自然流產次數的比較（ ±s）Tab.5 FT3，FT4and TSH test results compared with the number of spontaneous abortions in RSA group( ±s)

2次>2次t值P值流產次數 例數47 19 FT3（μIu/ml）6.72±2.00 6.26±0.90 0.96>0.05 FT4（μIu/ml）19.13±6.22 18.50±3.66 0.39>0.05 TSH（μIu/ml）1.23±0.07 1.20±0.02 0.10>0.05

3 討論

3.1 甲狀腺功能亢進癥與復發性自然流產的關系

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是由于血液循環中過高水平的甲狀腺激素作用于全身組織，引起生理、生化的變化，增加神經、肌肉的興奮性，使機體耗氧增多，同時去甲腎上腺素和血管緊張素亦增加，使體內血管痙攣，宮縮加強，易發生流產和早產等。在生育期婦女中甲亢的患病率為0.5%～1.0%，妊娠合并甲亢的發病率為0.02%～0.20%[4]。本研究結果顯示，RSA組中甲亢（包括亞甲亢）的患病率明顯高于對照組，差異有統計學意義，說明甲亢可能是引起RSA的原因之一，主要考慮在妊娠期甲狀腺激素分泌過多，會抑制垂體分泌促性腺激素，影響三羧酸循環的氧化磷酸化過程，使ATP儲存不足，易發生胎盤功能低下，導致流產等不良妊娠結局的發生。有研究報道，甲亢患者妊娠容易引起流產、早產、死胎、胎兒丟失及妊娠期高血壓疾病等[5]，本研究結果與之相一致。

以往研究認為，甲亢與流產有關，但是對于復發性自然流產，現有的研究結果一直存在爭議[6]。目前主流的研究觀點認為甲狀腺功能紊亂可以導致流產和不良妊娠結局增加[7]。在本研究中RSA組中亞甲亢的患病率明顯高于對照組，兩組相比，差異有統計學意義，表明亞甲亢是引起復發性自然流產的原因之一。臨床甲亢的患病率RSA組與對照組比較差異無統計學意義，表明臨床甲亢與復發性自然流產的發生無相關性，這與以往報道的研究結果有差異。因妊娠期的生理變化如心悸、多汗、不耐熱、胃納增加等高代謝癥候群甚至生理性甲狀腺腫均與甲亢極為相似，且甲亢所致的體重下降被妊娠體重增加所掩蓋，致使亞甲亢的癥狀被忽視，引起漏診，如在妊娠期未得到及時有效的治療，可使復發性自然流產的發生率明顯增加。

美國達拉斯西南醫學中心Casey醫師等的研究表明，亞臨床甲亢與妊娠不良轉歸無關，而本研究結果則顯示在RSA組中亞甲亢的患病率高于臨床甲亢的患病率，表明亞甲亢與復發性自然流產的發生有關，且在臨床中以亞甲亢引起的復發性自然流產多見，主要考慮亞甲亢的患者因體內TSH水平低于正常，在妊娠期間因多種激素水平的變化和代謝的需求，導致甲狀腺功能發生多方面的變化。在孕早期，由于孕婦HCG分泌量明顯增加，對孕婦甲狀腺激素合成產生影響，使體內TSH水平進一步降低，使亞甲亢的癥狀進一步惡化，從而導致不良妊娠結局的發生。

3.2 FT3、FT4、TSH與復發性自然流產的關系

甲狀腺激素為性腺的正常代謝所必需，正常的卵泡刺激素和黃體生成素的分泌需要甲狀腺激素的存在，過高或過低時均影響性腺功能，進而影響到妊娠的發生及維持。與過去的觀點不同的是，甲狀腺激素可以透過胎盤，動物實驗顯示可以在胎兒體內檢測到母體的T4，中孕期以前，胎兒甲狀腺激素完全依賴母體供應[8]。在本研究中，FT4的檢測結果在RSA組比對照組明顯升高，兩組比較，差異有統計學意義，表明FT4的升高是誘導復發性自然流產的原因之一；而FT3的檢測結果在復發性自然流產組和對照組中差異無統計學意義，表明FT3的升高不是誘導復發性自然流產的原因之一。

TSH是垂體前葉產生的主要激素之一，它是反映下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的敏感指標。以往研究結果證實，妊娠期母體血清TSH水平的變化趨勢已大致明確，TSH水平在妊娠早期最低，妊娠中期以后逐漸回升[9]，TSH水平異常可導致多種妊娠并發癥，影響胎兒的正常發育。本研究則顯示TSH的檢測結果在RSA組和對照組中無差異，表明TSH的降低與RSA的發生無相關性，這與以往的研究報道有差異，分析原因為影響TSH指標的主要因素有：甲狀腺疾病既往史和家族史、年齡及碘營養狀態等。

關于FT3、FT4和TSH的檢測結果與自然流產次數的研究顯示，FT3、FT4、TSH的檢測結果與自然流產次數無相關性，此結果有待于進一步研究。對于有復發性自然流產史的患者，無論其自然流產次數的多少均應常規檢測FT3、FT4和TSH，以排除甲狀腺功能異常所致的復發性自然流產。

總之，生殖內分泌系統與下丘腦-垂體-甲狀腺軸相互影響，密切相關，這種復雜的生理調節過程中的任何一環節失調或發生病變均可引起內分泌系統的失衡進而影響到妊娠的發生及維持。這也是目前主流觀點所認為的妊娠合并甲亢的患者因其體內的甲狀腺激素水平升高，是引起流產、早產、妊高征的原因之一。本研究結果表明在復發性自然流產組中甲狀腺功能亢進癥者患病率明顯高于正常妊娠婦女，尤其是以亞臨床甲狀腺功能亢進癥增多為主。亞臨床甲狀腺功能亢進癥發病隱匿，但是對胎兒及妊娠結局有很大的不良影響。所以對于不孕或復發性自然流產伴有月經紊亂和排卵異常者，需警惕甲狀腺功能障礙，及時診斷，盡早給予治療[10]，以降低自然流產者的復發風險，提高妊娠成功率。

[1]Wramsby ML,Sten LS,Bremme K.Primary habitual abortions are associated with high frequency of Factor V Leiden mulation [J].Fertil Steril,2000,74(5)：987-991.

[2]張建平,林其德,李大金,等.復發性自然流產的診斷和治療[J].現代婦產科進展,2006,15(7)：481-492.

[3]劉鳳,陶芳標.妊娠與亞臨床甲狀腺功能減退癥的相互影響[J].中華婦產科雜志,2008,43(10)：787-790.

[4]李傳輝,何皓,左巧富,等.妊娠合并甲狀腺功能亢進癥67例臨床分析[J].中國現代醫藥雜志,2008,10(6)：40-43.

[5]連小蘭.甲狀腺功能亢進與妊娠[J].中國臨床醫生,2005,33(10)：10-11.

[6]Muller AF,Berghout A.Consequences of autoimmune thyroiditis before,du：ring and after pregnancy[J].Minerva Endocrinol,2003,28(3)：247-254.

[7]Gartner R.Thyroid disorders during pregnancy[J].Dtsch Med Wochenschr,2009,134(3)：83-86.

[8]Morreale DE,Escobar G,Obregon MJ,et al.Role of thyroid hormone during early brain development[J].Eur J Endocrinol,2004,151(3)：25-37.

[9]Lazarus JH,Premaw Ardhana LD.Screening for thyroid disease in pregnancy[J].Clin Pathol,2005,58(5)：449-452.

[10]張曉蘭,段宇.妊娠與甲狀腺功能減退癥[J].國際婦產科學雜志,2009,36(1)：30-33.