胰腺癌標志物的新進展

曾彥博 王凱旋 李兆申

胰腺癌標志物的新進展

曾彥博 王凱旋 李兆申

雖然各種新的醫療技術和化療藥物不斷地面世，但胰腺癌患者的生存率仍未得到明顯改善。過去25年中，5年存活率僅從3%升到4%[1]。大多數診斷為胰腺癌的患者多為晚期，失去了手術機會。影像學檢查和腫瘤標志物在臨床上常用來診斷胰腺癌和判斷患者預后。近年來隨著基因和蛋白組學的發展，陸續發現了一些新的腫瘤標志物。本綜述回顧2009、 2010年美國腫瘤學會年會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)提出的一些關于胰腺癌檢測的新腫瘤標志物。

一、蛋白類

1．PAM4：PAM4是一種由RIP1小鼠胰腺癌移植瘤中獲得的抗MUC1的單克隆抗體。人MUC1基因定位于染色體lq21，cDNA長1821bp，含有7個外顯子，其中第2個外顯子含有串聯重復序列(rvafable number of tandem repeats．v NTRs)。每個vNTRs含有60個堿基對，富含GC。不同人的vNTRs數量從20～125個不等，構成MUC1基因的多態性[2]。MUC1廣泛存在于人體上皮組織，在上皮來源的各種腫瘤中都可以表達異常,如表達量增高、極性分布消失及糖鏈糖基化不全。在胰腺癌、胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌患者的血清和組織中均發現其表達量增加[3]，因此缺乏診斷特異性。但Gold等[4]發現，PAM4在胰腺癌組織中陽性率為85%，而在乳腺癌、肝癌、腎癌和卵巢癌組織的陽性率為零。提示PAM4可作為胰腺癌診斷標志物。2006年Gold等[5]利用酶聯免疫法檢測了健康志愿者、胰腺癌患者、急慢性胰腺炎患者血清PAM4水平(以10.2U/ml作為臨界點)，77%(41/53)的胰腺癌患者、5%(4/87)胰腺炎患者為陽性，健康志愿者均為陰性，診斷胰腺癌的敏感性和特異性分別為77%和95%。與CA19-9相比，對胰腺癌和胰腺炎的鑒別診斷具有更高的敏感性和特異性。2010年Gold等[6]利用酶聯免疫法檢測19例健康志愿者、68例胰腺癌和29例慢性胰腺炎患者血清中PAM4的水平，診斷胰腺癌的敏感性為82%，且晚期胰腺癌患者PAM4水平明顯高于早期，對于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌的敏感性分別為62%、82%、86%和91%；對血清PAM4陽性胰腺炎患者進行組織活檢提示癌前病變，表明PAM4可用于檢測早期胰腺癌患者。由于PAM4對于胰腺癌組織的特異性，還可以用來治療胰腺癌。Alisauskus等[7]利用裸鼠人胰腺癌CaPan-1細胞株移植瘤模型，給予放射劑量為350 μCi的131I標記的PAM4。結果裸鼠的腫瘤生長速度減慢，生存期明顯延長。2001年Gold等[8]第一次在人體進行了相關試驗，分別給2例胰腺癌患者注射131I標記的PAM4(7.3 mCi和8.5 mCi)，結果患者可以得到9.3～25.4 Cgy/mCi的放射劑量，腫瘤/骨髓吸收放射劑量比范圍在3.1～10.5，標記的Fab片段在正常器官無蓄積。但目前關于PAM4對于人體的治療仍主要處于動物實驗階段，真正用于臨床還需要進一步的論證。

2．可溶性C3b(iC3b)：C3和C3b是補體激活途徑中重要的組成部分,C3b的反應調控依賴于iC3b。 iC3b是補體滅活的成分，可以表達于胰腺癌細胞。Hanas等[9]檢測胰腺癌患者和正常健康者血清中各種炎癥因子，發現胰腺癌患者可溶性iC3b 增高，提示各種炎癥因子在胰腺癌腫瘤發生中起一定的作用。Marten等[10]檢測了232名胰腺癌術后患者、健康志愿者和高危患者血清中可溶性iC3b水平，每隔3個月進行抽血和影像學檢查。發現可溶性iC3b較影像學提前4個月診斷胰腺癌的復發。

3．Dupan-2：由胰腺癌細胞株產生的單克隆抗體，其抗原決定簇是一種糖蛋白，并且是CA19-9的前體。對消化道腫瘤，尤其是對胰腺癌的診斷有相對特異性。以100 kU/L為正常上限，對胰腺癌診斷的敏感性為72%～82%。Kawa等[11]聯合檢測200名胰腺癌患者，其中39名Lewis血型抗原陰性患者的Dupan-2明顯升高。

4．Span-1：它是由免疫Balb/c小鼠產生的單克隆抗體。Span-1診斷胰腺癌的敏感性、特異性分別為81%和76%，但對慢性肝臟患者缺乏特異性[12]。

5．巨噬細胞抑制細胞因子-1(macrophage inhibitory cyto-1,MIC-1)：MIC-1是轉化生長因子-β(TGF-β)超家族中的一個成員，參與巨噬細胞活化的過程。Koopmann等[13]報道，90%的胰腺癌患者血清MIC-1水平明顯高于年齡、性別相同的健康對照者，但只有62%的患者血清CA19-9升高。在T1或T2期的7例胰腺癌中，MIC-1升高有6 例，CA19-9升高僅2例。因此，作者認為血清MIC-1比CA19-9更敏感，是一種更有助于早期診斷胰腺癌的腫瘤標志物，可作為胰腺癌高危病篩查。

二、RNA類

1．miR-210：microRNA(miRs)為一類非編碼小分子RNA,在調節轉錄后的水平和血管生成方面有著重要的作用[14]。研究發現miRs在胰腺癌組織中表達增加。Zhang等[15]檢測96種miRNA亞型在胰腺癌組織及細胞系中的表達，結果發現8種miRNAs(miR-196a、miR-190、miR-186、miR-221、miR-222、miR-200b、miR-15b、miR-95)顯著地過表達。Ho等[16]檢測11名胰腺癌患者血漿miR-210水平，結果是健康志愿者的4倍。

2．唾液轉錄組標記物(salivary transcriptomic biomarkers)：Zhang等[17]檢測30名胰腺癌、30名慢性胰腺炎患者及30名健康志愿者唾液上清中12種信使RNA，其中4種信使RNA(KRAS、 MBD3L2、 ACRV1、DPM1)可以鑒別胰腺癌、慢性胰腺炎及健康者，敏感性和特異性分別為90%和95%。提示唾液標志物可作為一種非侵入性的手段用于胰腺癌的篩查。

三、DNA類

K-ras基因是一種原癌基因，位于染色體12p12.1上，編碼的p21蛋白具有重要的信息轉導作用。K-ras基因在胰腺癌組織中高表達，并可以從糞便、血液及胰液中檢測到K-Ras基因的突變。1998年Caldas等[18]報道胰腺癌患者糞便中K-ras基因突變率為55%(6/11)。Wu等[19]檢測48名胰腺癌患者和96名良性消化道疾病的患者血清中CA19-9、CA242、CA50和糞便中的K-ras基因突變。結果糞便K-ras突變診斷胰腺癌的敏感性和特異性分別為77%和81%。雖然侵入性的一些操作獲取患者胰腺組織或者胰液的敏感性和準確性均更高，但取材困難等因素使得其難以廣泛應用。目前的一些研究提示檢測糞便中K-ras突變可以用于對高危人群的篩查。

四、結言

目前用于診斷胰腺癌的腫瘤標志物仍不能令人滿意，但近年來一些新的標志物對于胰腺癌診斷的敏感性和特異性均更好。相信隨著胰腺癌全基因組、蛋白組學以及生物學技術的發展，胰腺癌的生物學標志物在臨床上具有更加廣闊的應用前景。

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2011-01-07)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.06.025

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科

李兆申，Email:zhaoshenlichhai@163.com