歐盟EMA更新夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用引起橫紋肌溶解癥的風險

歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會藥物警戒工作組（PhVWP）近期對同時使用夫地西酸和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑引起橫紋肌溶解癥風險的最新自發病例報告及醫學文獻信息進行了評估，建議在含夫地西酸的全身用藥的說明書中增加關于同時使用HMG-CoA還原酶抑制劑的警告信息，以及關于HMG-CoA還原酶抑制劑停藥及再給藥的詳細建議。

夫地西酸是治療金黃色葡萄球菌感染或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的活性物質，其全身性使用較其他抗金黃色葡萄球菌的藥物相對較少。它通常用于治療嚴重的、或需要具有良好組織或骨滲透性的深層金黃色葡萄球菌感染（如骨髓炎），并且通常由證明易感性的體外實驗指導使用。對于此類感染，夫地西酸通常口服給藥，且絕大多數情況下與其他抗金黃色葡萄球菌藥聯合使用，以防止夫地西酸耐藥性的迅速發展。對于MRSA，如果體外實驗確定其易感性，夫地西酸是少數幾個可用于治療的活性物質之一。

夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑的相互作用是已知的，并且在全身性使用的夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀和阿托伐他汀的產品說明書中已包含相關警告信息。此藥物相互作用的機制目前尚不清楚，可能是藥效學或藥代動力學機制，或者是兩者的結合。

在一些歐盟成員國，由于夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑同時使用引起橫紋肌溶解癥的風險，夫地西酸產品的上市許可持有者均已提出關于兩者同時使用禁忌的變更申請。這些上市許可持有者提出的最新數據顯示，上述橫紋肌溶解癥病例的數量及嚴重度有所增加，其中包含數個死亡報告。因此，PhVWP對上市許可持有者提供的證據進行了評估，評估數據包括自發的病例報告以及醫學文獻中發表的病例報告。

通過評估，PhVWP認為，現有的數據存在多個限制因素，如報告不足和報告數量少。然而，由于夫地西酸的使用本來就少，因此收到的病例數量被認為是顯著的。每個病例所提供的詳細內容的質量及數量各不相同，因此進行病例間的比較很困難。很多病例的患者還同時存在一些復雜的醫療問題，并同時使用著多種藥物。

雖然關于夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用的確切機制的數據還十分有限，但是PhVWP認為確實需要在產品說明書中充分闡明此潛在的藥物相互作用及其導致橫紋肌溶解癥風險的信息。PhVWP還就夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑的同時使用的禁忌是否會限制夫地西酸在某些嚴重的金黃色葡萄球菌感染患者中的使用進行了評估，對于這些患者，夫地西酸可能是唯一的或者最后的治療方案。PhVWP已注意到一些成員國已經實施了這兩類藥物的禁忌使用。PhVWP同意各成員國在夫地西酸的治療指南上存在差異，因此，產品說明書可以存在一定的靈活性。

PhVWP得出結論建議在含夫地西酸的全身使用的藥品的說明書中增加關于同時使用HMG-CoA還原酶抑制劑的警告信息，以及關于HMG-CoA還原酶抑制劑停藥及再給藥的詳細建議。PhVWP建議在夫地西酸最后一次用藥7日以后才能開始HMG-CoA還原酶抑制劑的給藥。雖然夫地西酸在血清中的半衰期較短，但是目前尚缺乏其肝細胞內濃度持續時間的數據。因此，PhVWP建議了一個7日的保守期間，以降低細胞內殘留夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用的可能性。

同時，警告信息還強調發現肌肉無力、疼痛或壓痛等早期癥狀后應立即就醫。由于此相互作用的機制尚不明確，因此上述警告信息適用于所有HMG-CoA還原酶抑制劑。

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