中藥復方和歐盟草藥復方臨床前安全性評價要求的比較研究

李秦川 陳永法

（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇 南京 211198）

中藥復方要順利進入歐盟市場，適應歐盟草藥復方的法律性規(guī)范是關鍵。比較中藥復方和歐盟草藥復方臨床前安全性評價要求可為中藥復方進入歐盟市場奠定基礎。

1 歐盟草藥復方臨床前安全性評價要求

歐盟草藥復方分為兩類：第一類是具有確切醫(yī)療用途（well-established）/傳統(tǒng)草藥（traditional herb medical products，THMP）復方；第二類是非傳統(tǒng)草藥復方，即不滿足第一類要求的其他草藥復方。第一類歐盟草藥復方不要求提交藥理毒理資料，僅需提供《歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊程序指令》即2004/24/EC指令第16a條第1款(e)中對復方要求的資料，即有充分的藥品傳統(tǒng)應用數(shù)據(jù)證明其藥理作用是合理的[1]。第二類草藥復方對臨床前安全性評價的要求較為嚴格，以下要求均為第二類歐盟非傳統(tǒng)草藥復方臨床前安全性評價的要求。

1.1 一般藥理學研究

歐盟草藥復方的藥理學研究基于各組分間預期的相互作用的不同類型展開，需要考慮單一物質的使用濃度范圍和現(xiàn)有研究中藥物暴露的情況，一般不可以用文獻綜述代替試驗研究或按規(guī)定減免試驗研究的資料。在復方臨床研究前，需要進行單獨的藥理學安全性研究（safety pharmacology studies）來決定特定的終點（specific endpoints），如研究藥物對作用靶器官的藥理學安全性[2]。

1.2 急性毒性和長期毒性研究

歐盟草藥復方的長期毒性試驗又稱為重復劑量毒性試驗。歐盟草藥固定復方中的組分由于已經(jīng)有長期使用歷史而被批準上市，但沒有經(jīng)驗證明這些組分聯(lián)合使用的安全性、有效性，因此需要在一個物種上進行為期3個月的重復劑量毒性試驗，通常建議獲取固定復方的毒代動力學數(shù)據(jù)來支持研究。是否需要進行更長時間的研究或者是否需要在其他物種上進行研究主要取決于試驗的結果、各組分的誘導作用以及預期的各物質間藥效學或藥代動力學的相互影響。如果草藥復方的藥效學或安全概況復雜（如藥物作用于多個受體或有多個信號通路）、組分的臨床使用經(jīng)驗有限則需進行進一步的研究（如通過機理研究解決特定終點問題）；如果臨床給藥持續(xù)時間短，可以進行更短時間的研究。根據(jù)各組分的藥理學和毒理學概況，可在試驗中進行特定終點的數(shù)據(jù)搜集和標準參數(shù)的監(jiān)測[2]。

歐盟一般毒性研究設計應當具有足夠的靈活性，將各組分盡可能多的進行比較。如果各組分的信息不充分，在銜接研究中需要進行各組分間的比較研究。

1.3 遺傳毒性、生殖毒性和致癌試驗研究

歐盟草藥復方的遺傳毒性、生殖毒性和致癌毒性研究有一個共同特點：如果固定復方的各組分均不具有遺傳毒性、生殖毒性或致癌毒性，則無需對該復方進行相關研究；如果有一種組分具有遺傳毒性、生殖毒性或致癌毒性，必須對該組分進行相關研究。可通過逐案方式進行遺傳毒性研究以確定組分在復方預期適應證的效益/風險比評價中遺傳毒性是否會增強；重點研究具有致癌性組分的致癌作用是否會通過其他組分的相互作用增強，采取相關終點（如運用銜接重復劑量毒性試驗研究細胞增殖情況）以獲得與該復方致癌性相關的更多數(shù)據(jù)；對于復方的生殖毒性，必須依據(jù)各組分的性質以及它們之間潛在的相互作用進行充分的檢測[2]。

如果草藥物質進入歐盟草藥目錄，申請人將無需提供更多的數(shù)據(jù)來評估其安全性和傳統(tǒng)使用經(jīng)驗，但是歐盟草藥產(chǎn)品委員會（Herb Medical Products Committee，HMPC）聲明必須要有充分的遺傳毒性數(shù)據(jù)才能進入歐盟草藥目錄，因此很多在歐盟廣泛使用的傳統(tǒng)草藥由于缺乏遺傳毒性數(shù)據(jù)被排除在歐盟草藥目錄外。鑒于此，歐盟建立了一種階梯式的方法進行遺傳毒性試驗，采用行業(yè)內(nèi)合作研究草藥物質遺傳毒性的方式，減少需要檢測的物質數(shù)量，共同檢測草藥制劑中具有代表性的物質，無需各生產(chǎn)廠家根據(jù)特定的制劑自己檢測[3]。

2 中藥復方臨床前安全性評價要求

根據(jù)2008年出臺的《中藥注冊管理補充規(guī)定》[4]，將中藥復方制劑分為三類：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑、主治為證候的中藥復方制劑和主治為病證結合的中藥復方制劑。不同類別對臨床前安全性評價的要求不同。

2.1 一般藥理學研究

《藥品注冊管理辦法》[5]附件1中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求中明確規(guī)定中藥復方的一般藥理學研究（也稱安全藥理學研究）資料可以用文獻綜述代替試驗研究或按規(guī)定減免試驗研究的資料。從這一點來看，三類中藥復方的一般藥理學研究資料提交并沒有本質的不同。

2.2 急性毒性和長期毒性研究

中藥復方急性毒性和長期毒性的資料均不能減免，一般要求進行一種動物的急性毒性試驗[6]。由于中藥復方的特殊性，來源于臨床經(jīng)驗方、經(jīng)典名方和醫(yī)院制劑的組方都具有較為廣泛的人用歷史，但是其急性毒性并不明顯，導致了中藥復方的急性毒性試驗往往很難觀察到藥物對動物的致死劑量，甚至在最大給藥劑量下也較難觀察到受試動物的明顯毒性反應[7]。因此，在進行急性毒性試驗時應重點觀察給藥劑量和相應劑量下出現(xiàn)的毒性反應的劑量-毒性效應關系，而非以半數(shù)致死量（LD50）進行精確測定。

根據(jù)《中藥注冊補充規(guī)定》第十八條規(guī)定，可以分階段提供支持相應臨床試驗的非臨床安全性試驗資料，這里的非臨床安全性試驗資料是指長期毒性試驗資料。例如療程為3個月的中藥復方可以以給藥時間為3個月的長期毒性試驗支持其進入Ⅱ期臨床試驗，但如果要進入Ⅲ期臨床試驗，需以更長給藥時間（一般嚙齒類動物6個月，非嚙齒類動物6個月）的長期毒性試驗結果予以支持[7]。中藥復方想要進入臨床試驗，應慎重確定長期毒性試驗的給藥時間，盡量考慮設計最長給藥時間的長期毒性試驗。進行分階段申請可降低研發(fā)的風險，較少資源的浪費，先獲得較短期的長期毒性研究信息以支持用藥人群量較少的Ⅱ期臨床研究，若有進一步研究的必要，再進行較長期的毒性研究以支持用藥人群量較大的Ⅲ期臨床研究。

2.3 遺傳毒性、生殖毒性和致癌試驗研究

按照現(xiàn)行藥品注冊法規(guī)，對中藥復方的遺傳毒性、生殖毒性和致癌毒性的資料提交有特殊規(guī)定。

中藥復方中如果含有無法定標準的藥材，或來源于無法定標準藥材的有效部位，應報送遺傳毒性試驗材料。用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥或有細胞毒作用等的新藥），應結合具體適應證報送遺傳毒性和生殖毒性試驗資料。若新藥在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細胞毒作用或者對某些臟器組織生長有異常促進作用的以及致突變試驗結果為陽性的，必須提供致癌試驗資料及文獻資料。

3 比較分析

3.1 中歐臨床前安全性評價資料提交的差異

三類中藥復方的臨床前安全性評價資料的提交均是統(tǒng)一規(guī)定，而歐盟草藥復方卻進行了區(qū)別對待，兩類草藥復方的要求截然不同，具體要求見表1。除去一般藥理學資料提交要求，中藥復方和第二類歐盟草藥復方的資料提交要求基本相同。對于一般藥理學資料，中藥復方和歐盟草藥復方的要求不同，三類中藥復方均可用文獻綜述代替試驗研究或按規(guī)定減免試驗研究，而歐盟草藥復方一般藥理學研究分為兩種情況：歐盟傳統(tǒng)草藥復方可以免除一般藥理學研究，因為其已經(jīng)經(jīng)過了長期人用經(jīng)驗證明其安全性；歐盟非傳統(tǒng)草藥復方必須依據(jù)上文的描述進行藥理學安全性試驗，因此，在立項時如何較好地界定草藥復方的歸屬是關鍵所在。

表1 中藥復方和歐盟草藥復方臨床前評估資料提交要求

3.2 中歐臨床前安全性評價內(nèi)容的差異

臨床前安全性評價包括一般藥理研究、急性毒性研究、長期毒性研究、安全性研究、遺傳毒性研究、生殖毒性研究以及致癌性研究。中歐雙方具體研究內(nèi)容和方法的差異在表2中詳細列出。

表2 中藥復方和歐盟草藥復方臨床前安全性評估的差異

對于長期毒性試驗，中藥復方進行長期毒性設計時盡量考慮設計最長給藥時間的長期毒性試驗，而歐盟首先進行為期3個月的重復劑量毒性試驗且更加重視各組分間的比較研究，根據(jù)試驗結果與各組分間的相互影響確定是否需要進行更長期限的重復劑量毒性試驗，這說明了兩種復方長期毒性試驗設計理念的區(qū)別。中藥復方長期毒性試驗可以分階段進行申請，而歐盟草藥復方必須在長期毒性試驗完成后通過通用技術文件（Common Technical Document，CTD）格式一次性申請。

對于無法定標準或沒有進入目錄的物質均需進行遺傳毒性、生殖毒性和致癌性研究，中歐雙方對復方的遺傳毒性、生殖毒性和致癌性研究都十分重視，但各自的側重點以及采取的方法略有不同。中藥復方的遺傳毒性和生殖毒性試驗研究有一般和特殊之分，是一種定量的研究方式：對于用于非育齡人群或對生殖系統(tǒng)不產(chǎn)生影響的新藥只需提供一般的遺傳毒性、生殖毒性資料即可，無特殊規(guī)定；但若用于育齡人群或可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥則需結合具體適應證按照特殊要求提供遺傳毒性和生殖毒性資料。歐盟草藥復方的遺傳毒性和生殖毒性研究僅有有無之分，是一種定性的研究方式：如果組分不具有遺傳或生殖毒性則無需進行該項研究，反之才進行研究。中藥的遺傳毒性研究必須由廠家根據(jù)自己的品種單獨進行研究，而歐盟草藥的遺傳毒性研究可采用行業(yè)內(nèi)合作的方式進行，無需各廠家自己檢測，減少了檢測的物質數(shù)量，提高了效率，而且只要該物質進入了歐盟草藥目錄，今后進行新藥研究時也無需對該物質再進行重復研究。同時，歐盟更加重視對各組分間潛在的相互作用的研究。

4 結語

中藥復方關于臨床前安全性評價的規(guī)定與歐盟草藥復方規(guī)定的理念不同，這種理念的不同源于中西方文化的差異：中國文化歷經(jīng)幾千年的歷史，源遠流長，經(jīng)過百家爭鳴最后融合成幾家之長。中藥法律法規(guī)的制定始終有一條主線貫穿其中，以中醫(yī)理論為基礎[8]，遵循儒家和道家的哲學體系、中醫(yī)的陰陽五行學說，中藥法律體系的建立吸收了中藥文化重宏觀、重歸納，辨證論治的中醫(yī)藥理念。而歐盟的文化具有多元化，其中包括了宗教的多元化，歐盟中存在天主教、東正教、基督教、伊斯蘭教等多個宗教，它們對歐盟草藥法規(guī)體系的建立與發(fā)展都有極其深遠的影響。中藥復方臨床前安全性評價的依據(jù)是中藥傳統(tǒng)文化，君臣佐使的理念；歐盟草藥復方臨床前安全性評價的依據(jù)是西方現(xiàn)代文化，提取蒸餾等現(xiàn)代化制藥方法。因此，透徹了解歐盟文化，深入分析歐盟草藥復方法律性規(guī)范對我國中藥復方順利進入歐盟市場有著明確的指導意義。

[1]The European parliament and the council.Directive2004/24/EC[EB/OL].[2004-03-31].http://www.ema.europa.eu.

[2]Guideline on the non-clinical development of fixed combinations of medicine producis[EB/OL].[2008-01-24].http://www.ema.europa.eu.

[3]Guideline on selection of test materials for genotoxicity testing for traditional herbal medicinal products/herbal medicinal products[EB/OL].[2009-11-12].http://www.ema.europa.eu.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥注冊管理補充規(guī)定[EB/OL].[2008-01-07].http://www.sfda.gov.cn/.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法[Z].局令第28號.2007-07-10.

[6]朱飛鵬.FDA植物藥與中藥非臨床藥理毒理技術要求的差異[J].中藥新藥與臨床藥理.2010，21(1)：3.

[7]張曉東，韓玲，朱飛鵬.對當前中藥復方制劑非臨床安全性評價的若干思考[J].中國新藥雜志.2009,18(14):1295.

[8]李金良.中藥產(chǎn)品國際化的文化傳播戰(zhàn)略[J].中國軟科學，2009，(1):48-55.