國內(nèi)外偏頭痛相關(guān)基因研究進展

萬明雨綜述， 黃銀蘭， 哈 靜審校

偏頭痛分為先兆型偏頭痛(Migraine with Aura，MA)和無先兆型偏頭痛(Migraine without Aura，MO)兩個亞型，其中70%的為無先兆性偏頭痛。Russel等［1］用復合分離分析法研究MA和MO，結(jié)果支持兩者為多基因遺傳，且兩者子代之間未發(fā)現(xiàn)遺傳差異。同時該研究也證實了MA更多的是由遺傳因素決定，而MO則是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，這為從分子遺傳學研究偏頭痛定下了基調(diào)。

15 -羥色胺(5-HT)相關(guān)基因

頭痛發(fā)作期血小板5-HT含量和血中濃度急劇下降，因5-HT減少不能維持血管收縮，故引起血管擴張，同時5-HT減少也使丘腦的痛閾降低。因此5-HT代謝基因與偏頭痛的關(guān)聯(lián)性成為研究熱點。

5-HT基因大部分等位基因由14(Short，S)或16(long，L)個22bp的重復序列組成，可形成L/L、L/S及S/S3種常見的基因型，長型(L)和短型(S)2種常見的等位基因，超長型等位基因較少見。日本的一項研究［2］發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者中S/S基因型的發(fā)作頻率明顯高于L/S或L/L型。由此認為該多態(tài)性可能影響偏頭痛的發(fā)作頻率。Ogilvie等［3］發(fā)現(xiàn)在5-HT轉(zhuǎn)運體基因的多態(tài)性區(qū)域VNTR的Stin2.1等位基因頻率增加與偏頭痛危險性增加相關(guān)，之后Colson等［4］的研究得出相同的結(jié)論。

匈牙利關(guān)于87例兒童偏頭痛的基因研究表明［5］:5-HT基因中Stin2位點分布的多態(tài)性與先兆性偏頭痛間的相關(guān)性，該研究也提示兒童偏頭痛的一個新的內(nèi)在表型，以發(fā)作期間過度嘔吐和腹痛為特征。Marziniak等［6］研究了5-HT轉(zhuǎn)運體基因啟動子多態(tài)性，該多態(tài)性可導致5-HT攝取活動增強或減低，他們發(fā)現(xiàn)在MA患者中低活性等位基因頻率增加，這提示5-HT可能與MA的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。

張現(xiàn)偉等［7］偏頭痛與5-HT轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性的相關(guān)性研究:采集40例偏頭痛患者(實驗組)和40例健康成人(對照組)的肘靜脈血觀察5-HT基因多態(tài)性的基因型和等位基因頻率在兩組中的分布特點。結(jié)果得出5-HT基因多態(tài)性的基因型和等位基因頻率在實驗組和對照組中的分布無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，在偏頭痛各臨床特征中的分布也無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。可見5-HTT基因是否在漢族人群偏頭痛發(fā)病中起作用，有待進一步研究。

對于5-HT受體 1A、1B、lD、lF、2A、2B、2C 研究中，國際上只有Erdal等［8］發(fā)現(xiàn)在5-HT受體2A中的密碼子102T/C多態(tài)性與MA相關(guān)。但國內(nèi)關(guān)珂等［9］得到的結(jié)果與之相反，5-HT2A受體啟動子區(qū)域T102C基因多態(tài)性與哈爾濱地區(qū)漢族人偏頭痛無相關(guān)性。可能因為研究對象地域差異造成相反的研究結(jié)果，后者應擴大研究對象的范圍。

劉艷等［10］研究中國人群中5-HT2C受體基因Cys23Ser多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)聯(lián)性，僅在1個正常女性個體發(fā)現(xiàn)5-HT2C受體基因Cys23Ser多態(tài)性。得出5-HT2C受體基因Cys23Ser多態(tài)性可能與中國人的偏頭痛關(guān)系不大。

楊曉蘇等［11］5-HT 2C受體和1A受體基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)聯(lián)研究進一步證明了5-HTR2C基因-759C/T和5-HT R1A基因-1018C/G的多態(tài)性位可能不是中國漢族偏頭痛群體的主要遺傳危險因素。國內(nèi)劉群友等［12］五羥色胺1A受體基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)系也得出相同的結(jié)論。以上幾個實驗均未發(fā)現(xiàn)5-HT受體基因與中國人偏頭痛相關(guān)聯(lián)的證據(jù)。

但王寶祥等［13］偏頭痛患者外周血淋巴細胞5-HT 1D受體基因表達的研究得出5-HT 1D受體基因可能是偏頭痛發(fā)作的參與者。這一結(jié)果與以上幾例截然相反，且在國際上尚未查到相同結(jié)果。這一關(guān)聯(lián)究竟存在與否有待進一步研究。

2 鈣離子通道(CACNAIA)基因突變

家族性偏癱型偏頭痛(Fami1ial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM)是先兆型偏頭痛的一種罕見類型，其遺傳方式為常染色體顯性遺傳。該病變中共鑒定出3種基因突變——CACNAIA基因、ATP1A2基因和SCN1A基因，其中CACNAIA基因的研究最多。

Kors等［14］研究表明CACNAIA基因的堿基突變，直接影響鈣離子道的通道孔或通電壓敏感部分，使神經(jīng)元持續(xù)去極化，導致線粒體內(nèi)鈣聚積，能量衰竭能引起神經(jīng)性疾病，包括家族性偏癱型偏頭痛。

在FHM患者中共鑒定出15種CACNAIA基因突變，涉及11個外顯子，且均為錯義突變，其中 T666M型基因突變最常見，它666號殘留物上的蘇氨酸被蛋氨酸所代替。Curtis等［15］研究證實神經(jīng)元細胞表達T666Mα1A能夠減少整個細胞的門控電流密度，鈣離子內(nèi)流，降低了神經(jīng)元上鈣通道的密度。T666M突變的通道具有較低的傳導方式，甚至在某些情況下呈現(xiàn)自發(fā)性的開關(guān)狀態(tài)，這樣可以導致擴散性抑制(CSD)形成，而其他一些突變?nèi)鏡583Q和D715E，重復刺激可以引起非活化通道的堆積，這些現(xiàn)象可以解釋或部分地解釋 FHM 的發(fā)作性表現(xiàn)［16，17］。

李海榮［18］對中國南方人偏頭痛CACNAIA基因多態(tài)性相關(guān)研究卻得出相反的結(jié)論，認為在中國人FHM家族中未發(fā)現(xiàn)有T666M、R583Q和D715E 3個突變。FHM以及有先兆偏頭痛與CACNAIA基因的相關(guān)性有待進一步研究。但FHM患者及有先兆偏頭痛患者是否存在CACNAIA基因的其他外顯子突變，仍有待研究。

3 ATP1A2基因突變

De Fusco等［19］于2003年首次在 FHM家系中發(fā)現(xiàn)了lq23位點上編碼Na+/K+-ATP酶a2亞基的ATP1A2基因突變，這對家族性偏癱型偏頭痛研究取得了突破性的進展。目前為止，該基因共發(fā)現(xiàn)25種突變，但是國內(nèi)這方面的研究尚屬空白。

Marconi等［20］在兩個意大利家系中將FHM2基因定位于lq23位點上DIS2635與CASQ1.SNF之間0.9Mb的狹窄區(qū)域內(nèi)，且家系所有成員擁有相同的單體型。Spadaro等［21］在對意大利一個家系28個成員的分析中發(fā)現(xiàn)了第5個錯義突變G30lR。Jurkat等［22］對26個無親戚關(guān)系的 FHM家系和24例散發(fā)性偏癱型偏頭痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，D7l8N點突變易引起頻發(fā)且持續(xù)時間較長的偏癱型偏頭痛，P979L突變可能引起昏迷再發(fā)，這兩種突變還易誘發(fā)癲癇和產(chǎn)生精神發(fā)育遲緩。

Vanmolkot等［23］對 R689Q、M731T 和 T345A 等突變使Na+/K+-ATP酶a2亞基的動力學發(fā)生改變，即細胞外K+的親和力或催化轉(zhuǎn)換率降低，從而導致細胞外K+清除延緩。后1年Laura Segall等［24］的研究也肯定了這一結(jié)論。

Riant等［25］對法國26個FHM家系進行了研究，其中11個家系鑒定出8個新的突變，包括6個錯義突變和2個缺失突變(分別為移碼突變和結(jié)構(gòu)缺失)。這些突變并沒有集中在某一特定區(qū)域，可以看出該基因的突變譜相當廣。但國內(nèi)學者針對中國患者的該基因突變的研究極少，幾乎為零。

4 α-降鈣素基因相關(guān)肽(CALCA)基因

降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)在偏頭痛的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。近來發(fā)現(xiàn)，在α-CGRP(CALCA)基因的啟動子區(qū)和第3外顯子區(qū)分別存在兩個新的單核苷酸多態(tài)性(979G/A、4218T/C)位點。

谷峰等［26］CALCA基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)聯(lián)研究，得出結(jié)論CALCA基因979G/A位點及CALCA基因4218T/C位點的多態(tài)性可能不是中國漢族偏頭痛的主要遺傳危險因素，CALCA基因4218T/C多態(tài)性位點與偏頭痛的臨床特征無明顯關(guān)聯(lián)。雖然如此，但仍有必要擴大樣本量在該基因?qū)ふ移渌鸖NP位點進行進一步研究。

5 Notch3基因

研究表明，偏頭痛以癥狀不明顯的腦梗死和白質(zhì)損害為特征，又出現(xiàn)在皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)的一系列癥狀中，Notch3基因突變與血管損傷有關(guān)，所以有學者就提出Notch3基因突變可能是CADASIL的致病原因。為此 Borroni等［27］設計實驗探討Notch3基因的功能多態(tài)性T6746C是否是偏頭痛的一個危險因素。卻發(fā)現(xiàn)Notch3基因的功能多態(tài)性T6746C并未增加偏頭痛或偏頭痛亞型的發(fā)病風險。

6 性激素受體基因

大量證據(jù)說明類固醇激素尤其是女性激素會影響偏頭痛易感性。Colson等［28］研究了雌激素受體1(estrogen receptor 1，ESR1)基因的第8外顯子上的G594A多態(tài)性，在病例組和對照組中都有發(fā)現(xiàn)，但病例組和對照組間的等位基因頻和基因型分布有顯著的統(tǒng)計學差異，說明這些類固醇激素受體基因的變異在增加偏頭痛危險性上起協(xié)同作用。

7 α2B腎 上 腺 素 受 體 (α2B-adrenergic receptor，ADRA2B)基因

Ni等［29］研究ADRA2B基因啟動子區(qū)的12堿基插入/缺失多態(tài)與偏頭痛易感性之間的關(guān)系:在中國漢族人群中368例偏頭痛患者和517例健康對照者進行對照。得出在等位基因和基因型水平，該多態(tài)均未顯示出與偏頭痛易感性的相關(guān)性，并不表明ADRA2B基因啟動子區(qū)的12堿基插入/缺失多態(tài)在偏頭痛的發(fā)生中起作用。

8 其它基因

第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(phosphatase and tensinhomolog deleted on chromosome ten，PTEN)是目前發(fā)現(xiàn)的第一個具有雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因，在腦組織中高度表達，研究發(fā)現(xiàn)PTEN也參與了神經(jīng)源性疼痛的過程。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine-threonine kinase，Akt)是 PTEN負性調(diào)控的下游關(guān)鍵信號因子，在神經(jīng)元存活、軸突生長及突觸可塑性方面發(fā)揮重要作用，并調(diào)節(jié)cAMP反應元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)。CREB是細胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與了多種信號通路的調(diào)節(jié)，除調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、發(fā)育和長時程突觸可塑性等功能外，在神經(jīng)損傷的可塑性及神經(jīng)源性疼痛中也有重要作用。

桂蓓等［30］研究PTEN、Akt與 CREB基因在偏頭痛大鼠三叉神經(jīng)節(jié)的表達，得出大鼠三叉神經(jīng)節(jié)中 PTEN、Akt及CREB在GTN不同時間點表達發(fā)生改變，且 PTEN調(diào)控了Akt與CREB的表達，可能通過影響神經(jīng)突觸可塑性，參與偏頭痛的發(fā)生發(fā)展過程。本實驗尚停留在動物實驗層面，但給了我們很多啟示，或許學者們苦苦尋找的影響中國人的偏頭痛的基因出現(xiàn)在這里。

9 結(jié)論

偏頭痛主要是由環(huán)境因素和遺傳因素雙方面決定的，結(jié)合以上國內(nèi)外科學家的種種論著、假說和理論，有一些基因突變在國外被檢測到但在國內(nèi)患者群體中尚未發(fā)現(xiàn)，個人認為考慮樣本量大小不同、選取種族的差別以及生化技術(shù)的差異是造成這種情況的可能原因。直到現(xiàn)在為止，基因研究仍舊不能全面概括各型偏頭痛的確切發(fā)病機制，關(guān)于偏頭痛的發(fā)病機制仍然是醫(yī)學界的一個謎題，所以筆者大膽猜想，可否將環(huán)境因素引入該病的基因研究之中?醫(yī)學的研究對象是人，人具有自然屬性不假，但人更多的表現(xiàn)為社會屬性，把人自身的因素和社會環(huán)境、自然環(huán)境相結(jié)合本身就是現(xiàn)代醫(yī)學的前進方向和終極目標。但迄今為止，至少在偏頭痛的發(fā)病機制研究范疇內(nèi)，筆者仍未找到1例研究和環(huán)境因素有關(guān)系，所以對偏頭痛相關(guān)基因研究仍任重而道遠。

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