替莫唑胺治療34例高級別膠質(zhì)瘤的臨床療效觀察

朱正權(quán) 劉亮 夏海成 孫哲

腦膠質(zhì)瘤為顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤，約占神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40%到60%。其中高級別膠質(zhì)瘤(WHOⅢ級，Ⅳ級膠質(zhì)瘤)的治療方法目前主要以手術(shù)切除為主，術(shù)后輔助放化療的綜合治療。常規(guī)術(shù)后化療方案對高級別膠質(zhì)瘤的有效率低，復(fù)發(fā)程度高，復(fù)發(fā)時間短，副作用大，決定了高級別膠質(zhì)瘤化療的局限性。替莫唑胺(TMZ)的問世改變了腦膠質(zhì)瘤藥物化療的總體水平，被喻為“腦膠質(zhì)瘤藥物化療的里程碑”［1，2］，本文通過34例高級別膠質(zhì)細胞瘤患者術(shù)后應(yīng)用 TMZ化療并隨訪二年以上結(jié)果，觀察TMZ對顱內(nèi)腫瘤的作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①手術(shù)后病理檢查明確診斷為高級別膠質(zhì)瘤(WHOⅢ級，Ⅳ級)。②患者自愿接受替莫唑胺治療方案、能夠配合隨訪并簽署知情同意書。③實驗室檢查血紅蛋白(Hb)≥100 g/L，白細胞(WBC)計數(shù)≥4×109/L，血小板PLT)計數(shù)≥100×109/L;肝腎功能無嚴(yán)重損害(異常值＞正常值上限1.50倍)。④排除手術(shù)后經(jīng)過其他化療方案化療或者曾接受立體定向神經(jīng)外科放射治療者和妊娠或哺乳期婦女，以及對替莫唑胺或達卡巴嗪(dacar-bazine)過敏者。

1.2 一般資料 本次隨訪研究患者均為新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)后使用TMZ化療的高級別膠質(zhì)瘤患者，本組患者共計34例，均為術(shù)后一周到兩周病情穩(wěn)定開始替莫唑胺化療，包括男18例，女16例，年齡21～63歲，平均43.65歲。其中，WHOⅢ級22例，Ⅳ級12例。手術(shù)全切10例，次全切除22例，部分切除2例。術(shù)后一周KPS評分位于70～100分，平均87.65分。平均化療3.76個療程，復(fù)查無明顯肝腎功能障礙，無骨髓抑制或感染狀態(tài)，無顱內(nèi)壓增高及意識障礙。

1.3 給藥劑量及途徑 分別按照體表面積第一個療程150 mg/m2體表面積，第二個療程以后按照200 mg/m2，每天睡前口服替莫唑胺5 d，化療時輔助給予格拉司瓊6 mg肌內(nèi)注射預(yù)防嘔吐治療，保證每次化療足量，28 d為1個療程。常規(guī)于化療前后監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能電解質(zhì)，每兩個療程常規(guī)隨訪復(fù)查頭部MRI。

1.4 隨訪 電話隨訪為主，配合隨訪表信件隨訪和門診隨訪.當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的化療副作用或者出現(xiàn)腫瘤進展即為本方案治療終點。本組病例術(shù)后使用TMZ單藥化療隨訪5～20個月，平均12個月，患者死亡作為隨訪結(jié)束。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤無進展生存時間 無進展生存(progressionfreesurvival，PFS)定義為從用藥治療開始后，患者病情沒有進展且存活。本組病例經(jīng)過術(shù)后使用TMZ單藥化療2～6個療程，平均3.76個療程，腫瘤無進展生存時間為2～35個月，平均無進展生存時間為(10.08±6.4)個月。中位無進展生存時間為個8月。6個月腫瘤無進展生存率為73.54%，9個月腫瘤無進展生存率為50.00%，1年腫瘤無進展生存率為35.29%。

2.2 生存時間 本組病例經(jīng)過術(shù)后使用TMZ單藥化療后生存時間為4～35個月，平均(12.06±6.25)個月，中位生存時間為10個月，9個月生存率為76.47%，1年生存率為38.24%。本組34例患者中，6例患者隨訪期間腫瘤未復(fù)發(fā)，其中3例髓母細胞瘤，3例間變性星型細胞瘤。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤作為腦內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，其臨床治療辦法首選手術(shù)切除。但是由于惡性膠質(zhì)瘤細胞在腦灰質(zhì)中可繞神經(jīng)細胞侵襲生長成小團或沿血管周圍的空隙繞血管向外侵潤，在腦白質(zhì)中腫瘤細胞常沿神經(jīng)束與神經(jīng)纖維平行生長，導(dǎo)致手術(shù)一般不能達到全切。另外一方面，腫瘤周圍的水腫組織可能是由于腫瘤細胞以及腫瘤細胞分泌的細胞毒性物質(zhì)破壞血腦屏障所致。故一般除了額葉等功能啞區(qū)外，即使腫瘤肉眼全切，腫瘤細胞還存在于所謂的正常腦組織尤其是瘤周水腫帶中。如果術(shù)后殘余的腫瘤細胞數(shù)為≤109時，影像學(xué)一般表現(xiàn)為陰性，可能被判定為完全治愈;但若無后續(xù)治療，殘余的細胞仍會分裂增殖，恢復(fù)到危及生命的1011個細胞數(shù)只需要50余天時間［3，4］。膠質(zhì)瘤本身對放射線敏感性較低，而膠質(zhì)瘤手術(shù)能達到全切的比率不高，特別是在大腦功能區(qū)以及丘腦、腦干等手術(shù)風(fēng)險較大的區(qū)域。故目前膠質(zhì)瘤術(shù)后化療仍作為膠質(zhì)瘤術(shù)后的非常重要的補充治療手段，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者生存時間。以往其他的經(jīng)典的化療方案如順鉑、卡氮芥等單藥或者聯(lián)合化療治療膠質(zhì)瘤方案因其血腦屏障通透率不高，耐藥率高，化療副作用明顯等特點，目前已經(jīng)逐漸被替莫唑胺(TMZ)所替代［5］。

TMZ是咪唑四嗪類衍生物，為一種新型的口服二代烷化劑，化療的醫(yī)從性較好，同時具有很好的口服生物利用度，能很好的通過血腦屏障，一些研究數(shù)據(jù)表明其腦脊液/血漿藥物濃度比接近30% ～40%［6］，可以很好的達到有效血藥濃度。目前認(rèn)為DNA甲基化和錯配修復(fù)失敗是TMZ細胞毒性的主要機制，作用于細胞分裂周期，阻滯腫瘤細胞的DNA分裂使腫瘤細胞停滯于G2-M期達到抗腫瘤的作用。單純的手術(shù)治療高級別膠質(zhì)瘤患者的平均生存期僅僅為(4.1±3.6)個月。本組病例術(shù)后使用TMZ化療的患者的平均腫瘤無進展生存時間為(10.08±6.4)個月，平均生存時間(12.06±6.25)個月，與國內(nèi)其他研究結(jié)果差距不明顯。

隨訪中發(fā)現(xiàn)，部分患者在使用TMZ期間腫瘤得以控制，但化療結(jié)束腫瘤即復(fù)發(fā)，大多數(shù)患者腫瘤的生長迅速并很快導(dǎo)致患者死亡。本組病例中，26.47%的患者在使用TMZ化療結(jié)束，腫瘤復(fù)發(fā)后2個月內(nèi)死亡，故在TMZ化療結(jié)束以后或者化療期間同時使用其他類的化療藥物的聯(lián)合化療越來越被重視，然而聯(lián)合用藥受到藥物的作用機制和毒副作用的限制，目前存在對高級別膠質(zhì)瘤聯(lián)合化療的優(yōu)化方案還需要多中心的臨床試驗證實。

［1］Seiter K.Treatment of brain tumors.N Engl J Med，2005，352:2350-2353.

［2］DeAngelis LM.Chemotherapy for brain tumors:a new beginning.N Engl J Med，2005，352:1036-1038.

［3］Asthagiri AR，Pouratian N，Sherman J，et al.Advances in brain tumor surgery.Neurol Clin，2007，25(4):975.

［4］Lukas RV，Boire A，Nicholas MK.Emerging therapies for malignant glioma . Expert Rev Anticancer Ther， 2007， 7(12 Suppl):S29.

［5］應(yīng)用替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的臨床研究，王增光，楊衛(wèi)東，楊樹源等，天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，14(2):148-151.

［6］Stupp Mason WP，Van Dent MJ，et al.Radiotherapy plusconcomitant and adjuvanf temozolomide for glioblastoma.N Engl J Med，2005，352(10):987-996.