將《藥品生產質量管理規范》引入藥品試生產階段的探討

黨曉偉，陳玉文

（1.沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016； 2.承德護理職業學院生理藥理室，河北 承德 067000）

藥品質量是人民用藥安全有效的保障，而保證藥品質量的關鍵則是藥品的生產工藝。新修訂的《藥品生產質量管理規范》（GMP）在多個章節中都強調，藥品的生產工藝必須與藥品注冊報批的生產工藝保持一致，如有改變，則必須申請注冊報批工藝的變更。這充分說明了藥品生產工藝與注冊報批工藝保持一致的重要性，藥品產工藝如不按照注冊報批工藝進行，不論何種原因，都會產生質量安全隱患。為確保藥品生產工藝與注冊報批生產工藝的一致性，筆者對將藥品GMP引入藥品試生產階段進行了探討。

1 試生產與上市生產的藥品質量并不一致

藥品注冊管理、生產監督管理、藥品流通管理是藥品生產的上游、中游和下游的3個關鍵環節，是藥品管理的3項基石，是產品質量安全的根本保障。研發、生產、流通既是相互獨立又是有機統一的整體，其協調一致決定了藥品的安全、有效。但是，從政策法規方面看，這3個環節有著不一致的地方。通常認為，藥品生產監督管理是影響藥品質量的關鍵之所在，企業只要管理好藥品生產質量環節，就能保證藥品的質量。隨著越來越多的質量問題的出現，我們不得不重新審視影響藥品質量的幾個因素。影響質量的因素中，流通環節最好控制，現代生產企業對藥品的生產環節也十分重視，唯獨忽略的就是藥品注冊環節，即藥品上市前的試生產階段。

藥品的試生產是新藥由實驗室階段向產業化實現的過渡，它決定了產品上市后的質量問題。一個產品上市后是否安全有效，其關鍵就是試生產的藥品質量與上市后藥品質量是否保持一致。通過對一些上市藥品生產工藝的研究發現，試生產與上市生產的藥品質量并不一致，這種不一致往往體現在生產工藝的一些細小環節上，如原料藥的提純時間，中藥原液的濃縮比重、烘干溫度及沸騰干燥一步制粒的時間等。2005年版《中國藥典》中明確規定，藥品生產工藝中必須注明藥品生產所需條件的重要參數。盡管這些參數在生產工藝中已經明確標注，但當其按照注冊報批的生產工藝進行大生產時，卻不能達到試生產階段所能達到的成品率和理論值，致使藥品試生產的質量與藥品上市生產的質量并不一致，有的甚至嚴重脫節。藥品批件已經下發很長時間，卻久久不能生產出合格的產品，這也是新藥上市申請GMP時遲遲不能通過的原因。為什么試生產時都還可以，而進入大生產時竟會有如此多的問題呢。究其原因，主要是因為企業忽視了藥品的試生產階段，未能真正找到試驗室生產、試生產與上市生產3者之間的內在聯系，從而導致了所生產出的產品質量不一致。

2 試生產與上市藥品生產質量不一致的原因

與發達國家相比，我國的新藥研發已經落后了幾十年。制約我國新藥研發的主要原因是資金投入不足、研發人才缺乏、知識產權保護意識淡漠和技術創新意識不夠。由于上述原因，不少研發機構都將研發精力放在了仿制藥品上，致使研發出來的新藥創新能力不強，科技含量不高；而且為了追求速度效率，研發機構很少注意藥品試驗生產與上市生產的密切聯系，只是一味地盲目追求生產批件，很少重視藥品上市后的生產，甚至與生產嚴重脫節。實踐證明，很多已獲國家批準的新藥在進行上市生產時，都存在或大或小的弊端，有的產品按照國家食品藥品監督管理局批準的質量標準進行生產，但成品中卻檢測不出所用原料成分（主要以中藥新藥常見）或者含量很低，達不到批件的要求；有的產品生產出來以后卻發現成品率極低或雜質極高；還有一些中藥產品在實驗室階段提取出的揮發油較多，于是就在生產工藝項中增加了提取揮發油成分，而一旦國家注冊批準以后，其在放大投入生產時卻提取不出揮發油成分，有的雖然能提出卻少之又少，根本達不到質量標準的要求。這都是新藥研發試生產階段與藥品實際生產階段嚴重脫節的原因之所在。

試驗室階段所用的原料一般為上等原料，且試驗設備以精密儀器為主，因此得出的成品量少而精，確定的生產工藝條件也嚴格。而試驗產品一旦投入到試生產階段時，其生產規模被擴大，原有的實驗條件是否合理需要試生產來驗證。我國現行GMP對新藥研發實行了較嚴格的監督管理，要求新藥中試生產必須在符合藥品GMP生產條件的車間進行，而且要生產出完全符合標準要求的3批中試產品，但并沒有明確規定3批的量。2007年10月1日頒布的《藥品注冊管理辦法》對新藥的中試批量作了重新規定[1]，要求按小、中、大3個批次進行生產，但并沒有明確量的要求。因此，對于新藥的中試生產，目前還沒有一個統一的概念，致使試生產規模的擴大程度并沒有嚴格的界限。企業在新藥研發階段為了節約成本，盲目地追求速率，試生產的規模并沒有向大生產靠攏，故產品僅能驗證試驗室階段的生產工藝，從而造成試生產出的藥品成品率和理論值并不能真正代表藥品上市以后生產的成品率，使試生產與上市生產嚴重脫節，無法保證試生產與上市生產藥品質量的一致性。

從藥品生產驗證角度來看，新藥的試生產階段缺乏足夠的生產驗證數據，企業在新藥試生產階段所積累的數據與藥品正式生產上市所具備的驗證數據相比少之又少。實驗室的小試生產只能說明藥品的研發已具雛形，而中試生產則是對理論進行實踐的檢驗，這就需要我們足夠重視中試生產，中試是藥品能否批準上市生產的重要依據。但是不少研發機構往往忽略了藥品中試生產的驗證環節，認為中試生產階段只要生產出符合質量標準的產品就可以。正是由于研發機構對驗證環節的重視程度不夠，使藥品在中試階段所暴露出來的弊端較少，合格率均能達到98％以上，致使一些細小的關鍵環節在藥品生產工藝的確定中被忽略掉，從而影響了藥品批準上市以后的生產，造成藥品注冊生產工藝與上市生產工藝不相匹配。

3 將GMP引入試生產階段是保證上市藥品質量的重要手段

基于新藥試生產與上市后生產的不協調和可操作性差等問題，企業在面對新修訂的藥品GMP時，應充分認識藥品試生產和上市生產的重要性，要將藥品GMP引入到藥品的新藥研發階段，從藥品的原料開始就按照藥品GMP的要求進行管理，層層把關，層層分析，對每一道工序、每一個步驟都要進行詳細記錄，做好試驗的預分析和預生產，做好理論與實際的預算。中試試驗是藥品進行大生產前的模擬試驗，是由實驗室研究到工業化生產的過渡，是藥品從實驗室到產業化生產過程中必不可少的環節。根據中試試驗，可為藥品工業化提供可行方案，并提供設計依據。作為企業，應該充分認識新藥的研發規律，科學地按照小試－中試－工業化生產的程序進行。也就是說企業在試生產階段就應該認識到GMP的重要性，用GMP的理念去指導藥品研發及生產。這樣才能保證新藥注冊報批的生產工藝與藥品上市后生產工藝的一致性，才能符合新修訂的藥品GMP中“藥品上市生產的生產工藝必須與藥品注冊批準的生產工藝保持一致”的要求[1]。

[1]劉鳳珍，李國亮.我國實施藥品GMP的回顧與展望[J].中國藥事，2009，23（3）：286－289.