鹽酸戊乙奎醚的臨床應用進展

秦 樸，印 偉

(1.重慶市豐都縣人民醫院急診科，重慶 408200; 2.重慶市急救中心ICU，重慶 400014)

鹽酸戊乙奎醚(長托寧)的化學名稱是3－(2－環戊基－2－羥基－2－苯基－乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽，為成都力思特制藥股份有限公司與中國軍事醫學科學院毒物藥物研究所聯合研制的新型抗膽堿能藥物。長托寧經肌肉注射后，在體內很快被吸收，20～30 min達血藥濃度峰值，半衰期約為10.34 h，是阿托品半衰期的2.5倍，吸收后廣泛分布于全身組織，以頜下腺最多[1]，主要經尿液排泄。長托寧選擇性作用于 M1，M3，N1，N2受體，對 M2受體無作用，具有阿托品、東莨菪堿等抗膽堿能藥物所不具備的優點，如抗膽堿作用強、作用持續時間長、保護心率雙向調節機制、改善微循環、毒副作用低等，在臨床上已顯示出了廣闊的應用前景。

1 有機磷農藥中毒的救治

急性有機磷農藥中毒是急診常見的危重癥，如何提高重度有機磷農藥中毒的治愈率，降低其死亡率是救治的目的，傳統救治方法以復能劑和阿托品聯合應用為主。阿托品對M膽堿受體的作用無選擇性，且不能拮抗煙堿樣癥狀，用量難以掌握、護理煩瑣，故傳統救治方法效果差、副作用大、病程長、費用大、治愈率低、病死率高[2]。在救治有機磷農藥中毒時，長托寧具有以下優勢:能同時拮抗毒蕈堿樣、煙堿樣癥狀;能透過血－腦屏障，對中樞和外周均有很強的抗膽堿作用;對心臟M2受體的直接作用不明顯，可有效避免阿托品所致心動過速以及阻斷突觸前膜M2受體的調節功能;尿潴留發生率小;用藥間隔時間較長、次數少，減輕了醫護人員的工作量;可能有預防中間綜合征的作用[3]。曾繁忠等[4]報道了長托寧治療有機磷農藥中毒的用法、用量，患者診斷明確后根據病情輕重，采用肌肉注射給藥，輕度中毒首劑給予1～2 mg/次，中度中毒用2～4 mg/次，重度中毒用4～6 mg/次。首劑給藥30 min后，若中毒癥狀未明顯減輕和全血膽堿酯酶(ChE)活力仍小于50%時，可追加首劑的半量;若中毒癥狀消失，膽堿酯酶活力大于50%，則可停藥觀察。首劑給藥后1～2 h，若中毒癥狀未消失或再出現，膽堿酯酶活力小于50%，則追加首劑的半量。中毒48 h后，膽堿酯酶已經老化，中毒癥狀基本消失，但全血膽堿酯酶活力仍小于50%～60%，可酌情追加1～2 mg，維持“長托寧化”直到膽堿酯酶活力恢復到50%～60%。治療后中毒癥狀基本消失和全血膽堿酯酶活力恢復到60%以上可停藥觀察，停藥12～24 h膽堿酯酶活力仍保持在60%以上，則考慮出院。在用藥過程中應遵循個體化原則。“長托寧化”指標為口干、皮膚干燥、心率80～100次/min，“長托寧中毒”指征為出現意識模糊、狂躁不安、皮膚潮紅、高熱等。長托寧是一種新型、高效、安全、低毒、作用時間長的治療有機磷農藥中毒的理想抗膽堿能藥物[5－7]。

2 麻醉前用藥

麻醉前應用抗膽堿能藥的目的主要是為了減少患者的恐懼和緊張情緒，抑制唾液腺和呼吸道腺體的分泌，以保證呼吸道通暢和減少肺部并發癥的發生[8]。傳統的麻醉前用藥阿托品對M2受體的作用可導致心率加快、心肌耗氧量增加，同時還可致排尿困難等，尤其對合并有心血管疾病、甲亢的患者影響更大。術前30 min肌肉注射長托寧，不僅可有效抑制呼吸道分泌物、解除平滑肌痙攣，且能保持心血管系統穩定，不增加心肌耗氧及應激反應[9－10]。長托寧麻醉前用藥不增加心率和升高血壓，對體溫的影響較弱，能維持老年患者心率變異性的穩定性[11－13];對小兒體溫影響小，不升高體溫[14];用作剖宮產術前藥可使母體的血流動力學更穩定，對新生兒也無不良影響[15];還具有一定的鎮靜和抗焦慮作用[16]，并有一定抗炎癥反應的作用。長托寧更適于合并有竇性心動過速、甲亢、心臟疾病和老年患者的麻醉前給藥[17]，可替代阿托品用于麻醉前給藥。

3 在呼吸系統疾病中的應用

各種肺內外致病因素均可導致急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。此時，急性肺微循環障礙的始動因素是體內大量乙酰膽堿釋放，使肺微血管持續痙攣，同時膽堿能受體密度上調，造成血管平滑肌和氣道平滑肌張力增高，進而迅速增加氣道阻力和氣道反應性。肺組織中富含M1和M3受體，M3受體略多于M1受體[18]。應用長托寧可較好地對抗膽堿能作用，解除肺微血管痙攣，減少腺體分泌;同時還可解除支氣管平滑肌痙攣，減輕氣道阻力，增加呼吸流量。基礎與臨床初步研究結果提示，長托寧對預防和治療各種原因引起的急性肺損傷有一定效果。沈偉鋒等[19]研究發現，長托寧可顯著降低脂多糖致肺損傷大鼠肺組織髓過氧化酶(MPO)活性，抑制中性粒細胞(PMN)肺內扣押和肺組織核轉錄因子－κB(NF－κB)活性，從而預防肺組織損傷。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統十分常見的慢性肺部疾病，抗膽堿能藥已成為治療和控制慢性阻塞性肺疾病的重要藥物之一。研究證實，肌肉注射或吸入長托寧，不但可以改善慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困難、胸悶和氣喘癥狀，而且還能改善患者的生活質量[20]。朱海勇等[21]報道，肌肉注射0.5 mg/次長托寧治療肺結核咯血安全、有效，療效與垂體后葉素相似，但副作用少，值得臨床推廣應用。謝建平等[22]研究證實，長托寧滴鼻劑應用于豚鼠模型，可以明顯減輕組胺所致鼻塞、鼻黏膜水腫、打噴嚏癥狀。

4 在休克中的應用

休克的本質是微循環灌注不足，組織細胞缺血、缺氧、代謝障礙。感染性休克治療除常規容量復蘇、積極抗感染外，應用血管活性藥也是重要的治療措施之一。經典抗膽堿能藥物山莨菪堿應用于感染性休克，可使小動脈和微血管擴張，改善微循環，保護細胞膜及亞細胞結構膜，提高對缺氧的耐受性，可以降低膿毒性休克的病死率，但由于其對M受體無選擇性，在嚴重缺氧時和心率過快時易發生心律失常[23]。長托寧使用方便，不加快心率，不抑制腸蠕動，在感染性休克的治療中顯著優于山莨菪堿[24]。大劑量長托寧可直接作用于血管平滑肌，解除小血管痙攣，降低外周血管阻力，改善微循環，增加組織灌注。長托寧具有抗膽堿藥的細胞保護作用，能提高細胞對缺血、缺氧的耐受性，穩定溶酶體和線粒體等亞細胞膜結構，減少溶酶體釋放，抑制花生四烯酸代謝產物的產生和休克因子的形成[25]。但在治療休克時需要酌情加大長托寧劑量，用量為1.0～1.5 mg/次，肌肉注射給藥。同時，其副作用也需要多加關注。

5 對腦缺血－再灌注損傷的保護作用

腦缺血－再灌注損傷與氧自由基形成、鈣超載、中性粒細胞浸潤以及內皮細胞損害有關。曹鋒生等[26－27]研究證實，大鼠急性全腦缺血－再灌注后腦組織核因子－κB(NF－κB)和腫瘤壞死因子－α(TNF－α)的表達顯著增高，長托寧對此有明顯的抑制作用，且比山莨菪堿效果好。于翠翠等[28]通過長托寧預處理大鼠腦缺血－再灌注損傷的研究證實，長托寧可以顯著改善大鼠局灶腦缺血－再灌注后海馬神經細胞損傷，從而對腦缺血－再灌注損傷發揮保護作用。研究證實，長托寧可能通過抑制癲癇持續狀態(SE)后海馬神經元凋亡的機制，減輕腦組織損傷，起到腦保護作用[29]。這些研究為臨床上因心跳呼吸驟停或其他原因導致的腦缺血－缺氧后腦復蘇提供了一種新的有效選擇。

6 在消化道疾病與急性腹痛中的應用

消化道腺體和平滑肌中有較多的膽堿能受體，長托寧通過阻斷M1受體而抑制胃酸分泌。長托寧還可解除胃腸平滑肌痙攣，故臨床用于治療胃腸絞痛、膽絞痛、腎絞痛。王玉珍[30]對80例急性內臟平滑肌痙攣所致腹痛患者肌肉注射長托寧1 mg，95%的患者1 h腹痛明顯緩解，毒副作用少而安全。兒童急性腹痛時其劑量為每次0.01 mg/kg，安全有效。長托寧 0.5 ～1.0 mg/次配合維拉帕米，對腎結石引起的腎絞痛效果顯著而安全，值得臨床推廣應用。

7 其他

長托寧能降低外周阻力，調節自主神經和應激反應，減少兒茶酚胺的釋放而降低血壓，可用于高血壓的治療。長托寧對大鼠體外循環肝臟損傷以及對體外循環腎臟有保護作用，且高劑量時效果更明顯。經典的抗膽堿能藥可用于戒毒治療，長托寧的中樞抗膽堿作用比經典抗膽堿能藥物更強，且具有中樞鎮靜作用，這與戒毒的療效相關。

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