抗菌藥物在眼科的合理應用

李金英，周國威

(山東省聊城市第二人民醫院藥劑科，山東 聊城 252600)

眼睛是極為精細和靈巧的器官，即使輕微感染和損傷，也可能造成永久性功能障礙。因此抗菌藥物在眼科抗感染治療方面具有重要地位，合理用藥可最大限度地保護患眼免受損害。筆者針對眼局部藥物代謝動力學、常用眼藥劑型與給藥方式以及局部用藥方法等方面，探討抗菌藥物在眼科的合理應用，供臨床參考。

1 眼局部藥物代謝動力學

1.1 吸收

眼局部藥物代謝動力學主要研究藥物的眼內過程，即眼對藥物的吸收、分布、轉化、排出過程。眼用藥物局部給藥后，大部分藥物通過淚液引流、眨眼反射以及與淚液中蛋白結合而消除，只有少量的藥物被吸收[1]。吸收包括局部用藥的眼內吸收(可經角膜途徑及非角膜途徑吸收)和局部用藥的全身吸收。藥物用于眼表后，首先與淚液混合，而后一小部分轉運至眼內(生物利用度約1%～7%)，大部分則隨淚液從淚小管排出(經鼻腔黏膜吸收入血)或經眼瞼和結膜血管吸收入血[2]。

局部用藥的眼內吸收有兩個途徑:一是經角膜途徑進入眼內。藥物透過角膜進入房水過程屬二級開放模型，這一過程與角膜生理結構和藥物本身的化學結構有關。角膜上皮和內皮均含有豐富的類脂類，而基質層中類脂類缺乏且是水溶性的，因此兩相都溶解的藥物容易穿透角膜;小分子水溶性藥物和離子能從角膜上皮間隙進人眼內，而對于大分子水溶性物質，完整角膜幾乎是不滲透的屏障。二是經結膜－鞏膜途徑進入眼內。虹膜睫狀體的藥物濃度較高[3]。滴眼液點眼后，只有約10%的藥物進入眼內，其余大部分經結膜和鼻腔黏膜吸收入血，不經首過代謝[2]。

1.2 分布

藥物從給藥部位進入眼內后，經擴散或隨房水循環進入眼內各組織(如虹膜－睫狀體、晶狀體、視網膜、脈絡膜等)。影響分布的因素包括給藥途徑、組織血流量、組織親和力、色素細胞結合以及屏障作用等。滴眼劑等點眼藥物主要分布在眼前段組織(如結膜、角膜、房水、虹膜、睫狀體)[3];結膜下注射藥物除分布在虹膜、睫狀體外，晶體和玻璃體內亦有一定量的分布。一般來說，局部用藥或結膜下注射，眼前節感染能獲得很好的治療效果，對眼后節感染則不適合，而全身用藥、后部鞏膜周圍或tenon囊下注射對眼后節感染有效，最好的辦法則是直接玻璃體注射[4]。

1.3 代謝

眼組織內也存在代謝酶系統，如細胞色素P450酶系等。所有眼組織均有一定程度的酶活性，以虹膜－睫狀體、角膜、視網膜色素上皮細胞活性最高[2]。代謝后的藥物大部分隨房水經鞏膜靜脈竇進入體循環，少數藥物通過睫狀體、視網膜等組織主動轉運進入血液循環[5]。

1.4 排出

大部分進入眼內的藥物，均隨房水循環進入血流。

2 常用眼藥劑型與給藥方式

2.1 滴眼液

目前用于臨床的抗菌藥物滴眼液種類繁多，常用的有氯霉素滴眼液、利福平滴眼液、左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素滴眼液，以及抗菌藥物與糖皮質激素等制成的復合制劑，如潤舒(氯霉素+玻璃酸鈉)、典必舒(妥布霉素+地塞米松)等。這此含抗菌藥物的滴眼液治療細菌感染的療效較好，一般用于沙眼、結膜炎、角膜炎、眼瞼緣炎等。滴眼液通常滴入下方結膜囊內，每滴約30～50 μL，而結膜囊有10 μL的正常淚液，最多還能容納20 μL藥液，多余的藥液在與淚液混合前大部分已溢出眼外[6]。因此，一次給予兩滴以上的滴眼液，并不能增加正常人結膜囊內的眼藥液量。為促進藥液的眼部吸收，再次滴眼藥的最短間隔為5 min，滴藥后按壓鼻淚道以及閉瞼數分鐘，可減少淚道的排泄作用，增加眼部吸收和減少全身吸收。

2.2 眼膏

為增加眼藥與眼表結構的接觸時間，可選用眼膏。眼膏劑通常以凡士林、羊毛脂和礦物油作為基質，有潤滑和襯墊作用，可減緩眼刺激癥狀，而且基質的脂溶性能增加脂溶性藥物在眼部的吸收。眼膏劑常適用于劑量小且對水不穩定的抗生素類藥物，藥物在眼膏中大多以微晶粒形式存在，只有眼膏表面的藥物可融入淚液中。臨床常用的有紅霉素眼膏、四環素眼膏、氧氟沙星眼膏、鹽酸金霉素眼膏等。

2.3 眼內注射

將藥物直接注入眼內，包括前房或玻璃體腔內，可使藥物即刻以有效濃度進入到感染部位，對于嚴重的眼內炎、全眼球炎、玻璃體膿腫等可迅速控制病情的發展，其他給藥途徑往往達不到治療效果[7－8]。由于藥物的劑量－容積有一定限度，因此單劑量體積通常不超過0.3 mL。注入眼內的藥物要求對眼組織細胞無毒性，制劑中不含防腐劑、抗氧化劑。由于眼內注射有可能引發一些嚴重的并發癥，因此應當慎用。

2.4 眼周注射

將藥物直接注射于眼球旁組織，可使藥物不通過結膜和角膜上皮的屏障而大量進入眼內。包括球結膜下注射、球筋膜下注射和球后注射，一次用藥量較大(常為0.5～1.0 mL)，可在眼局部達到較高藥物濃度，尤其適于低脂溶性藥物[7－8]。凡不宜肌肉注射的藥物，均不應作球周注射。結膜下注射后，藥物通過角膜和鞏膜擴散到前房、后房和玻璃體內，對眼前段感染效果好，注射的單劑量體積有限，通常不超過1 mL。球筋膜下注射后，藥物可經鞏膜滲入眼內，適用于虹膜睫狀體部位的感染。球后注射可使藥物在晶狀體虹膜隔以后部位達到治療濃度，以治療眼后段的嚴重感染。眼周注射可引起局部剌激癥狀，但不會引起眼組織或視功能的損害，是最安全的治療方法。

2.5 直流電離子導入

眼部藥物直流電離子導入，是利用直流電場作用和電荷同性相斥、異性相吸的特性，使藥物離子、帶電膠體微粒經過眼瞼皮膚、角膜直接導入到眼內各層組織中，從而達到治療眼病的目的[9]。該方法不受血液－房水屏障、血液－視網膜屏障的影響，具有發揮作用較快、用藥量省、全身反應少且無組織損傷等優點，尤其對眼眶、眼瞼、淚器等眼附屬器的軟組織感染效果較好。

2.6 全身用藥

全身性給藥后，抗菌藥物首先進入血液系統，隨著血液循環將藥物輸送到眼部各組織，特別適用于治療外眼感染，因為到達外眼組織的藥物濃度與全身其他部位相近，通常用于眼瞼、淚囊、眼眶等急性感染性疾病。對于眼內感染，大多數抗菌藥物(除喹諾酮類外)全身應用和局部使用一樣，不易穿透眼內組織，達不到有效濃度。抗菌藥全身應用時獲得的血液、房水濃度隨藥物的不同而有所不同，但一般來說，房水濃度顯然比血液濃度低，只有10%左右[10]，穿透玻璃體的藥物也只有極少量[11]，遠不及結膜下注射所能達到的藥物濃度高[12]。在急性眼內炎治療中，靜脈給藥對治療結果、預后無幫助，并可能增加藥物的毒性。因此，全身用藥治療機體其他部位的感染足夠的藥物劑量，對眼內感染可能完全無效，臨床治療眼內感染可依據情況采用眼內注射和眼周注射局部用藥方法。

美國Waters公司MICROMASS Quattro Micro API型質譜儀，配有電噴霧離子化源（ESI），數據采集：MassLynx 4.1軟件（美國Waters公司）。島津LC‐20 10CHT高效液相色譜儀，恒溫水浴箱（Heto Holten Denmark），匹配紫外檢測器、熒光檢測器。

第4代氟喹諾酮類藥物在治療眼科感染方面顯示了更出色的作用，其在保持對革蘭陰性菌強大的抗菌作用的同時，加強了對革蘭陽性菌的作用，在抗菌譜、抗菌活性、眼內通透性(快速有效穿透血眼屏障，在玻璃體腔內達到有效抑菌濃度)等方面均優于以往的喹諾酮類藥物，常用的有左氧氟沙星、莫西沙星等。如口服400 mg莫西沙星3～4 h，測得房水和玻璃體中藥物的濃度分別為26%和21%，并可使房水中藥物的有效濃度至少維持12 h，該濃度高于90%革蘭陽性和革蘭陰性菌的耐受性。喹諾酮類藥物也可用于預防有高危因素的患者，如糖尿病、免疫缺陷患者，或全身應用類固醇藥物、患有皮膚疾病或淚道阻塞的患者[11]。

3 抗菌藥物的局部用藥方法

3.1 氨基苷類

氨基苷類屬于強大殺菌劑，抗菌譜廣，主要作用于革蘭陰性菌和葡萄球菌，有腎毒性和耳毒性，眼局部過量應用可產生結膜、視網膜毒性。如妥布霉素廣譜抗菌，無誘導耐藥，對角膜有保護作用，兒童適宜，適用于角膜炎、結膜炎、麥粒腫、淚囊炎。用法為結膜下注射 10～20 mg/次，玻璃體腔內注射100～200 μg/次。

3.2 頭孢菌素類

頭孢菌素類是一類廣譜半合成抗生素，主要特點是抗菌譜廣、對厭氧菌有效、過敏反應少，可用于葡萄球菌、鏈球菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等敏感菌所致的眼部感染。依其對β－內酰胺酶的穩定性及開發年代，可分為4代。第3代中的頭孢他啶5倍常規冶療劑量未發現對視網膜組織、視網膜色素上皮(RPE)細胞有毒性作用，現多數學者推薦其作為革蘭陰性菌感染治療的首選藥物。用法為第1代的頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等，結膜下注射25～50 mg/次，玻璃體內注射 0.25～0.5 mg/次;第 2代的頭孢呋辛眼內注射每次 1 mg∶0.1 mL;第3代的頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮、頭孢他啶等，結膜下注射 25 ～50 mg/次，玻璃體內注射 0.5 ～1.0 mg/次。

3.3 大環內酯類

大環內酯類屬于快效抑菌劑，抗菌譜較窄，與青霉素G相仿，主要對革蘭陽性菌有較強的抗菌作用，對沙眼衣原體、支原體、弓形體及部分厭氧菌也有效。用法為結膜下注射1～2 mg/次。

3.4 四環素類

四環素類抗菌譜極廣，除常見的革蘭陽性、陰性菌外，一些立克次體、支原體、衣原體、非典型分支桿菌和阿米巴、螺旋體等對其敏感。用法為0.5%金霉素、0.5%四環素眼膏外用。

3.5 氯霉素類

氨霉素類屬于廣譜抑菌劑，不僅對大多數革蘭陰性、陽性需氧菌與厭氧菌具有良好抗菌活性，對衣原體、支原體、立克次體也有作用，對沙眼亦有效，目前多數細菌對其已產生耐藥性。用法為0.25% ～0.5%氯霉素滴眼液外用滴眼。

3.6 林可霉素類

林可霉素類屬于快效抑菌劑，抗菌譜窄，對大多數革蘭陽性菌和各種厭氧菌具有良好抗菌活性。克林霉素的抗菌作用強于林可霉素。用法為結膜下注射30～50 mg/次，玻璃體內注射0.5～1 mg/次。

3.7 多肽類抗生素

多黏菌素B和多黏菌素E主要對革蘭陰性桿菌特別是銅綠假單胞菌有效，隨著耐藥菌株的增加，目前應用已逐漸減少。萬古霉素和去甲萬古霉素對革蘭陽性菌有強大作用，包括耐藥金黃色葡萄球菌、腸球菌屬等。用法為多黏菌素B結膜下注射10 mg/次，前房內注射0.1 mg/次;萬古霉素結膜下注射15～25 mg/次，玻璃體內注射 0.5 ～1 mg/次。

3.8 利福平

利福平是全效殺菌劑，抗菌譜廣，對沙眼作用強，對部分病毒亦有效。用法為結膜下注射3～10 mg/次。

3.9 氟喹諾酮類

氟喹諾酮類對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有一定抗菌活性，但由于使用過多，耐藥菌株正逐年增多，常用的有諾氟沙星、依諾沙星、(左)氧氟沙星、環丙沙星、洛美沙星等。用法為結膜下注射1～2 mg。

3.10 抗真菌藥

多烯類抗生素類低濃度時抑制真菌，高濃度時殺滅真菌，對大多數真菌均具有高度抗菌活性，對新隱球菌、念珠菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌等敏感。眼局部用藥刺激癥狀明顯。用法為兩性霉素B結膜下注射100～300 μg/次，前房內注射2.5 ～5 μg/次，玻璃體腔內注射 5 ～10 μg/次。

3.11 吡咯(咪唑)類化合物

吡咯(咪唑)類化合物在低濃度時抑制真菌，高濃度時殺滅真菌，抗菌譜廣，對新隱球菌、念珠菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌等具有較好抗菌作用。該類抗真菌藥對細菌和棘阿米巴也有效，不良反應多見胃腸道反應，如惡心、嘔吐和嚴重的肝損害。用法為結膜下注射咪康唑10 mg/次;玻璃體腔內注射咪康唑20～50 μg/次，氟康唑 100 μg/次;伊曲康唑10 μg/次。

4 合理應用原則

4.1 抗菌藥物的選擇

抗菌藥物的選擇一般可從4個方面考慮。

病原微生物:眼部感染性疾病藥物治療成功的首要因素在于對感染性質的準確診斷、分離病原菌、進行藥物敏感性測定，然后選用最敏感的抗菌藥物進行治療。因為眼部細菌感染種類和全身其他部位有很大不同(見表1)，有時治療須憑經驗進行，對于嚴重的眼部感染，細菌培養又往往是陰性結果。

藥物的抗菌作用:選用抗菌藥物時，必須了解所用藥物的抗菌譜、抗菌作用特點，以便選擇相應的有效藥物。對于病原菌不明的感染，應采用廣譜抗菌藥物或抗菌藥物聯合應用。

表1 眼部化膿性疾病與病原菌的關系

患者狀況、藥物眼內通透性和給藥方式:應根據患眼的感染部位與嚴重程度、患者整體狀況與經濟條件、藥物的眼內通透性等選用適宜的給藥方式。

抗菌藥物的不良反應:選用抗菌藥物治療眼部感染性疾病時，還應充分考慮可能發生的過敏、毒性、特異性等反應和二重感染。這些不良反應的結果，有時甚至比眼部感染本身更嚴重。

4.2 抗菌藥物間的聯合應用

聯合使用的目的在于發揮抗菌藥物的協同作用、增強療效、延遲或減少耐藥菌的出現，對于混合感染或病原菌不明的急性嚴重感染(如術后眼內感染、眼球穿孔傷、嚴重角膜潰瘍等)，可擴大抗菌范圍，減少個別藥用量及不良反應。

4.3 抗菌藥物與糖皮質激素的聯合應用

抗菌藥物能有效消除病原微生物，但對炎癥反應無影響。而糖皮質激素能減輕感染所致炎癥反應造成的眼組織損害，但又可引起免疫抑制、角膜傷口愈合延遲、增加病毒真菌感染的危險、發生皮質類固醇性青光眼和白內障等眼局部不良反應。因此，對眼疾患者必須權衡利弊，謹慎使用糖皮質激素。

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