依據時辰藥理指導臨床合理用藥

文海棠，陳淑婷，湯異玲

(中國人民解放軍廣州軍區廣州總醫院藥學部，廣東 廣州 510010)

依據時辰藥理指導臨床合理用藥

文海棠，陳淑婷，湯異玲

(中國人民解放軍廣州軍區廣州總醫院藥學部，廣東 廣州 510010)

目的論述人體生物節律與時辰藥理學的關系，運用時辰藥理學為臨床選擇最佳用藥時間提供參考。方法從時間、藥代動力學、藥效學及給藥系統等方面分析臨床用藥的時間和方案。結果與結論 根據藥物特點及人體生物節律，合理運用時辰藥理學，選擇最佳服藥時間，可以提高藥物療效、減少毒副作用。使臨床用藥更加有效、安全、經濟、合理。

時辰藥理;晝夜節律;合理用藥;用藥時間

時辰藥理是研究與時間相關的機體對藥物的反應，包括藥理效應與毒性、藥物代謝動力學和生物利用度等隨時間發生變化的規律。時辰藥理學研究發現，各種生物的生命活動都具有時間節律性[1]。對人體來說，不論處在正常或病理狀態下的生理指標，包括基礎代謝、體溫變化、血糖含量、激素分泌等都呈節律性波動，如晝夜節律、月節律或年節律等。藥物在體內的過程與人體的生理節律存在一定的關系，與時辰給藥息息相關，因此臨床用藥不僅要考慮劑量，還要合理安排給藥時間，以提高藥物療效，減少毒副作用。

1 各種藥物的應用

1.1 糖皮質激素類藥物

在生理狀況下，皮質激素分泌呈晝夜節律性，即每日上午6～8點為分泌最高峰，隨后逐漸下降，午夜12點分泌最低。每日上午7～8點給藥，可產生兩個有利影響:給予外源性皮質激素時，正值生理分泌高峰，對腎上腺皮質功能影響較小;外源性激素藥峰時間與內分泌高峰時間重疊，產生藥效協同作用，可以減輕對丘腦－腦垂體－腎上腺皮質系統的反饋抑制，不良反應小。美國Angel等[2－3]分別從不同角度試驗，證明皮質激素按每日劑量分別于8點和15點用藥(午前1次占全天量的2/3～3/4)的方案優于1次/d用藥。

1.2 口服營養藥

人參、鹿茸制劑、蜂乳以及其他一些對胃腸刺激小的滋補藥宜空腹服用，達到小腸部位時不受食物影響，吸收快，療效顯著[4]。

1.3 抗組胺藥

7點時人體免疫系統功能最強，對病毒或易致過敏藥物的侵襲的抵抗力最強;抗組胺藥對免疫系統的抑制作用與此對應，凌晨時作用減弱。以賽庚啶為例，如19點用藥，其對變態反應的抑制作用僅持續6～8 h，但7點給藥則可持續15～17 h。因此賽庚啶合理的用藥方法應該是早晨服藥，并可在間隔較長時間后，到臨睡前再服用第2次藥。馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、特非那定、氯雷他定等其他抗組胺藥也以早上服用療效最佳[5]。但需要注意抗組胺藥的嗜睡副作用，駕駛員、高空作業人員還是在睡前服用為宜。

1.4 抗貧血藥

鐵劑的吸收有明顯的晝夜節律，在其他條件相同的情況下，于19點服用比7點服用吸收率可增加1.2倍，有效濃度維持時間延長3倍[5]。而鐵鹽對胃腸道有刺激，且必須在胃酸作用下才易吸收，因此晚飯后30 min給藥最佳。

1.5 抗消化性潰瘍藥

人體胃酸分泌也呈一定的規律，從中午開始緩慢上升，至20點急劇升高，22點達到高峰。這是因為夜間睡眠時迷走神經興奮，胃酸的分泌晝少夜多，夜間對形成胃潰瘍的影響遠大于白天[6]。故H2受體拮抗劑如西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等最佳給藥時間是睡前;中和胃酸藥如氫氧化鋁、碳酸氫鈉等在胃酸分泌的高峰期即飯后1～2 h給予，可有效中和胃酸，延緩胃排空，具有更多的緩沖作用，而睡前服用可中和夜間胃酸分泌高峰。

1.6 抗精神疾病藥

1.7 抗高血壓藥

人體的血壓在每天24 h有一定變動規律，大多呈“兩峰一谷”的長柄“勺型”狀態波動，即9～11點、16～18點最高，18點之后開始下降，至次日3點最低。故高血壓患者最好能在血壓自然升高的2個高峰前30 min用藥，使藥物作用達峰時間正好與血壓自然波動的兩個高峰期吻合，從而產生最好的降壓作用。如尼群地平、卡托普利，以清晨1次頓服2片為好，下午若仍有血壓高峰，可在15點左右加服1片;引達帕胺、氨氯地平等以9～10點或14～16點服藥為宜;以美托洛爾為代表的長半衰期降壓藥物，一般應7～8點給藥。近年來隨著對高血壓監測手段的提高，發現高血壓患者正常的晝夜節律消失(夜間血壓不降低即“非勺型”)而引起靶器官的損害更嚴重，僅白天給藥控制不了夜間的血壓，故應考慮非勺型高血壓的特點，調整給藥時間，在午后或睡前服藥，不僅能平穩降壓，而且能改變血壓的晝夜節律，對機體也起到有效的保護作用[6]。

1.8 他汀類調脂藥

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等通過抑制羥甲戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶而阻礙肝內膽固醇合成，同時還增強肝細胞膜低密度脂蛋白受體的表達，從而降低血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，起到調血脂作用。由于膽固醇主要在夜間合成，故除阿托伐他汀可于每天任何時候給予而不須考慮進餐影響，洛伐他汀應進餐時服用外，其余他汀類藥物宜在傍晚或睡前服用[7]。

1.9 抗心絞痛藥

心絞痛發作的晝夜節律在6～12點，而心絞痛治療藥物的療效也存在晝夜節律性。三硝酸鹽藥物在午前使用可明顯擴張冠狀動脈，單硝酸鹽和二硝酸鹽類藥物在6～12點對患者的心電圖ST段具有最有利影響，用藥后5～6 h藥效達高峰，故清晨用藥最理想[8]。β受體阻滯劑如心得安，8點或12點服用，可大大減少患者的心搏數，抑制心臟病發作。

1.10 強心苷類藥

心力衰竭患者對洋地黃、地高辛、西地蘭等強心苷類藥物的敏感性在4點最高，其療效比其他時間高出約40倍[9]。此時用藥可減少劑量，但同樣能起到應有的作用。地高辛在8～10點服用，血藥濃度低，但生物利用度和效應最大，下午14～16點給藥，則血藥濃度高而生物利用度低。暴風雪和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強，這種情況下用藥劑量應減少，否則容易發生中毒。

1.11 抗菌藥物

氨基苷類抗生素對大鼠的腎毒性以20點給藥最大，其毒性白天低、晚上高，與血藥濃度密切相關，因此，可將白天劑量增加，晚上劑量減少[10]。青霉素皮膚過敏試驗陽性反應率在7～11點最低，23點最高，故深夜做青霉素類膚皮試敏試驗過敏反應比白天強烈，故此類藥物盡可能在白天使用，安全性高;半合成青霉素10點服用，血藥濃度比晚上高2倍，抗菌作用最強。紅霉素20時給藥達峰值需要時間最短，療效最高。抗結核菌物異煙肼、利福平、乙胺丁醇等以清晨餐前1次頓服療效最好。

1.12 解熱鎮痛抗風濕類藥物

吲哚美辛是非甾體抗炎藥，抗炎機理是抑制前列腺素的合成。前列腺素合成酶的活性在晚間最高，因此7點服藥其血峰濃度比其他時間高20%，而在19點服用則低20%。風濕、類風濕患者常服吲哚美辛，不良反應較大。為使患者容易接受，早晨劑量宜小，晚上劑量宜大。阿司匹林在早晨服用，生物利用度較晚上服用要大，如6點服用時體內消除速率慢，半衰期長，藥效高。水楊酸鈉的尿排泄有明顯晝夜差異，7點服藥后所排泄時間最長，而19點則排泄時間最短，排泄速率最快，藥物在體內存留的時間最短[11]。

1.13 平喘藥

哮喘發作也有晝夜節律，一般常發生于零點前后，此時血液中腎上腺素水平和環磷酸腺苷/環磷酸鳥苷比值偏低，乙酰膽堿和組胺水平增高，因此氣道阻力增大，可誘發哮喘。而在同一時間，內源性皮質激素分泌亦處于低谷。故沙丁胺醇等β2受體激動劑以臨睡前服用效果為佳，臨睡前若服用足量的特布他林可有效控制哮喘發作。若在7點服用氨茶堿，則血藥濃度最高，半衰期最長，生物利用度最高，故氨茶堿于清晨服用效果最佳，毒性最低[5]。

1.14 降糖藥

糖尿病患者的血糖、尿糖都有一定的晝夜節律，在4點時對胰島素最敏感，此時給予低劑量胰島素可獲得滿意效果，但實際上幾乎沒有人凌晨用藥。由于患者致糖因子的晝夜節律在清晨有一峰值，引起血糖及尿糖也有一峰值(即黎明現象)，機體對胰島素的敏感性增強程度更大，因此，清晨用藥劑量應增加而不是減少。糖尿病患者進餐后血糖達峰值，為控制餐后高血糖，需在餐前30 min服用的降糖藥有格列齊特、格列吡嗪等。每天服用1次的降糖藥如格列美脲、羅格列酮等，則宜在早餐前30 min服用。非磺酰脲類促胰島素分泌藥如瑞格列奈，口服后30～60 min達血藥峰值，使進餐開始15 min內胰島素分泌明顯增加，應在主餐時服用。α－糖苷酶抑制劑如阿卡波糖可抑制雙糖轉化為單糖，從而減慢葡萄糖的生成速度并延緩葡萄糖的吸收，需與第一口主食一起咀嚼服用[12]。

1.15 利尿藥

氫氯噻嗪宜在7點服用，不良反應最少;呋噻米于10點服用，作用最強[13]。

1.16 抗腫瘤藥

腫瘤細胞生長繁殖與正常細胞具有不同的生物節律，一般腫瘤細胞在上午生長最旺盛，而正常細胞在下午生長最快。因此，在正常細胞不作快速分裂時進行化療，可使正常細胞受損率最低，而腫瘤細胞殺傷率最高[6]。長春新堿是兒童中常見的腎母細胞瘤的一線化療藥物，6點用藥時半衰期及血藥濃度均顯著高于其他時段，而凌晨用藥最低;急性淋巴細胞白血病化療使用的阿糖胞苷，其毒性有明顯的晝夜節律性，8點和11點機體敏感性最低，毒性最小，此時可使用最大劑量，而20～23點機體敏感性最大，毒性也最大，宜用最小劑量;阿霉素6點給予毒性最小，腫瘤抑制率、完全緩解率和治愈率均比當日內其他時間給藥效果好;卡鉑在8～16點給藥安全性最高，副作用也最低;而在非霍奇金淋巴腫瘤的治療中，甲氨蝶呤夜間使用效果最好，不良反應也最少，這是利用了正常骨髓細胞在白天活動夜間休息，而淋巴腫瘤細胞則夜間增殖白天休息的生理規律[14]。鑒于腫瘤細胞的增殖還具有周期性，其中又有M期、G1期、S期及G2期之分，各期對抗腫瘤藥的敏感性存在明顯的差異。可將兩種抗腫瘤藥按先后順序給予，一種藥物殺傷增殖周期的腫瘤細胞，當處于延長期的細胞群大量進入增殖周期，第2種藥能更多地殺死它。如先用長春新堿，6～24 h后再用環磷酰胺，療效明顯增強。因拮抗作用，甲氨蝶呤與氟尿嘧啶不宜同時應用，應先用甲氨蝶呤，1～6 h后給予氟尿嘧啶，藥效顯著增強[7]。

1.17 其他

美國藥學專家在用噻嗎洛爾治療青光眼的觀察中，發現下午14點時眼部的吸收量最高，約有5%被吸收進眼內，其余部分通過鼻和咽喉等部位的小血管進入全身血液循環。故在控制眼壓時，宜采取每日14點滴眼1次的治療。至于鈣劑，由于人體的血鈣水平在后半夜和清晨最低，為保證口服鈣劑能夠很好地被吸收和利用，以清晨和臨睡前各服1次最佳，若采用每日1次療法，則晚上臨睡前服用最好[5－6]。

2 結語

傳統的給藥方法是按半衰期來決定服藥的間隔時間。隨著時辰藥理學的發展，應針對病情，選擇最佳給藥時間，以發揮最大藥效，減輕藥物的毒副作用。還有許多藥物與時辰節律變化有關，有待臨床實踐中不斷認識。按時辰藥理學用藥可減少盲目性，根據時辰藥理學準確及時地將藥物送達病灶，使藥物給藥時間與人體生理節律同步化，使臨床用藥更加科學、有效、安全、經濟、合理。

[1]謝惠民.合理用藥[M].第4版.北京:人民衛生出版社，2004:13.

[2]李 俊.臨床藥理學[M].第4版.北京:人民衛生出版社，2008:154.

[3]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學[M].第16版.北京:人民衛生出版社，2007:623.

[4]陳充抒，梁 艷.依據時辰藥理正確擇時給藥[J].武警醫學，2006，17(8):618.

[5]沈 潔，李智平.時辰藥理學在兒科中的應用[J].世界臨床藥物，2008，29(3):188.

[6]吳巧生.利用時辰指導合理用藥[J].中國醫院用藥評價與分析，2008，8(9):709.

[7]陳國輝.時辰藥理學與臨床用藥的關系[J].海峽藥學，2007，19(11):116.

[8]李金恒.心血管藥物的時間藥理與臨床用藥[J].中國藥理學通報，1995，11(4):273.

[9]沈美意.用藥時辰與藥效的關系[J].浙江中西醫結合雜志，2004，14(3):185.

[10]肖志堅.血液病合理用藥[M].第2版.北京:人民衛生出版社，2004:8.

[11]池迎迎.程序化用藥與臨床療效的關系[J].安徽醫藥，2004，8(6):166.

[12]解 斌.用藥時間對藥物作用的影響[J].中國醫刊，2003，38(3):56.

[13]黃賽杰，王曉珉.時辰藥理學在臨床醫療中的應用[J].醫藥導報，2008，27(1):104.

[14]陶玉娟.時辰藥理學與合理用藥[J].臨床肺科雜志，2007，12(12):1 401.

R969.3

A

1006－4931(2011)02－0063－02

文海棠(1982－)，男，本科，藥劑師，主要從事藥房工作，(電話)020 －36654672(電子信箱)whaitang008@163.com。

2010－04－23)