易引起腎損害的藥物

徐 航 ，Guy－Armel Bounda，張海霞 ，葛衛紅

(1.南京大學附屬南京鼓樓醫院，江蘇 南京 210008; 2.中國藥科大學，江蘇 南京 210009)

易引起腎損害的藥物

徐 航1，Guy－Armel Bounda2，張海霞1，葛衛紅1

(1.南京大學附屬南京鼓樓醫院，江蘇 南京 210008; 2.中國藥科大學，江蘇 南京 210009)

該文分析了國內外近期藥源性腎損害的文獻，就其發生原因、常見藥物及處理方法進行綜述，以供臨床治療參考，提醒醫務人員加強藥物警戒意識，確保用藥安全。

藥物;不良反應;腎損害

作為藥物代謝、排泄的重要器官，腎臟生理代謝功能的特殊性使其更易受到藥物的影響。據統計，約25%的腎功能衰竭患者與應用腎毒性藥物有關[1]。因此，進一步了解和認識藥物的腎毒性及其危害性，對于防治藥源性腎損害顯得尤為重要。

1 易發生藥源性腎損害的原因

易發生藥源性腎損害的原因主要有:1)腎臟血流量充沛，腎臟質量雖僅占體重的0.4%，但心臟靜息輸出量的20%流經腎臟，血流量約1 200～1 400 mL/min，從而增加了腎臟暴露于循環中藥物的機會，受藥物毒性作用的影響也較大[2－5]。2)腎臟的逆流倍增系統使腎髓質和乳頭部的藥物濃度大大增加，故一些藥源性腎病易出現腎乳頭壞死[2－5]。3)腎臟耗氧量大、組織代謝率高、能量需求高，缺血缺氧時易受到損傷，對藥物腎毒性的易感性較高;腎內多種酶作用活躍，一些酶可將藥物(如對乙酰氨基酚、非那西丁等)降解為有毒性產物[2－5]。4)腎小管上皮表面積大，與藥物接觸機會多，容易發生抗原－抗體復合物沉積，產生過敏性血管炎等變態反應[2]。5)腎小管在酸化過程中pH的改變，可影響某些藥物的溶解度，易致藥物在遠端腎小管和集合管降解或沉積，造成小管腔阻塞，從而損害腎小管[3]。6)腎小管的主動分泌和重吸收功能，使藥物可能在腎組織蓄積[3]。

2 易致腎損害的常見藥物

2.1 抗菌藥物

抗菌藥物引起的腎損害，其機理主要是藥物或其代謝產物所致的過敏反應。許多抗菌藥物具有潛在的腎毒性，且隨劑量增大、療程延長而增加，尤其是選藥不當、超劑量、超療程、超濃度、聯合用藥等情況時易引起腎損害[6－7]。

氨基苷類抗生素:此類藥物在體內98%～99%經腎小球濾過，并以原形從尿中排出;可被腎小管上皮細胞攝取，在溶酶體內蓄積，影響胞漿膜、溶酶體膜、線粒體膜及鉀、鈣、鎂的轉運。其引起的腎損害臨床最早表現為腎濃縮功能減退及輕度蛋白尿，可伴血尿、管形尿、腎小球濾過率降低;晚期可出現氮質血癥，甚至可發生急性腎小管壞死，導致急性腎功能衰竭;多在用藥第5～7天開始發病，第7～10天毒性最強，與劑量及種類有關。目前臨床上應用的氨基苷類抗生素除鏈霉素用于治療結核病外，主要有慶大霉素和卡那霉素的半合成衍生物，如奈替米星、依替米星、異帕米星、阿米卡星、阿貝卡星等。相對于早期的氨基苷類抗生素，這些抗生素對耐藥菌的抗菌活性顯著提高，加之臨床工作者開展合理用藥的努力，其耳、腎毒性也明顯改善。但耳、腎毒性仍然是此類抗生素在使用過程中要考慮的主要因素[8]。

β－內酰胺類抗生素:包括青霉素類、頭孢菌素類及碳青霉烯類。青霉素類最常見的不良反應為過敏反應、心血管系統反應，在泌尿系統方面一直被認為是比較安全的。但近年來隨著其使用劑量的不斷加大，人們對藥品不良反應的認識不斷提高，有關其致泌尿系統不良反應的報道日趨增多。如靜脈滴注及肌肉注射青霉素類可致急性腎衰竭、急性間質性腎炎，口服或靜脈滴注青霉素類可致血尿、尿蛋白異常、尿崩癥、尿潴留、腎絞痛等[9－11]。部分頭孢菌素對腎小管有直接毒性，與用藥劑量和用藥時間有關，多見于第1代、第2代頭孢菌素，第3代頭孢菌素的腎毒性一般較低。已有碳青霉烯類藥物泰能引起急性腎小管壞死的報道[11]。

磺胺類藥物:該類藥物易引起腎后性急性腎功能衰竭。在酸性條件下，飲水量少時在尿中可形成結晶，阻塞尿路，導致腎后性腎功能衰竭，少數可形成輸尿管及膀胱結石。如復方新諾明可致血尿、結晶尿、腰痛，5%的患者可發生急性腎功能衰竭(ARF)，部分患者可發生溶血性貧血，少數可出現非少尿性急性腎功能衰竭[12]。

抗真菌藥:兩性霉素B腎毒性很強，但由于其獨特的抗真菌作用，臨床仍廣泛應用。兩性霉素B對腎小管有直接毒性作用，還可引起腎入球、出球小動脈收縮，使腎血流量和腎小球濾過率降低，導致急慢性腎功能損害。兩性霉素B的腎毒性與用藥總量、基礎腎臟疾病、合并用藥等有關，表現為Ⅰ型腎小管性酸中毒及抗利尿劑激素性腎、尿崩癥、低血鉀、低血鎂、血肌酐及尿素氮升高[7，13]。

其他:引起腎臟損害的抗菌藥物還有糖肽類藥物(萬古霉素、替考拉寧)、利福平、多黏菌素、四環素、氟喹諾酮類藥物等，損害類型包括間質性腎炎、免疫性腎炎、腎小管中毒等。

2.2 非甾體抗炎藥(NSAIDs)

該類藥物的種類繁多，盡管具有多種不同的化學結構，但其藥理作用及不良反應極為相似，其不良反應主要是胃腸道反應和腎損害，均與其藥理機制有關[14]。幾乎所有的NSAIDs均可引起腎損害，包括環氧化酶－2抑制劑，發生率約為3% ～5%。以非諾洛芬、布洛芬、吡羅昔康、雙氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、柳氮磺胺吡啶、對乙酰氨基酚、阿司匹林等引起的腎損害報道較多，選擇性環氧化酶－2抑制劑如塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等也有引起腎損害的報道[15]。NSAIDs共同的作用機制是干擾花生四烯酸代謝，抑制環氧合成酶，導致前列腺素(PG)合成障礙，從而導致腎功能衰竭、水鈉潴留和高血鉀。另外，NSAIDs尚可引起體液或細胞介導的腎損害，以及長期應用所致的鎮痛劑腎病(腎乳頭壞死)，包括血流動力學介導的可逆性急性腎功能不全、急性間質性腎炎或腎病綜合征、慢性間質性腎炎及腎乳頭壞死[16]。

2.3 造影劑

隨著血管內造影劑使用的普及，造影劑導致的腎功能損害發生率不斷增加，已上升至醫源性腎臟損害的第3位，被稱為造影劑腎病，病死率高達34%，是造影劑使用中最嚴重的并發癥之一17。其發病機理主要為腎臟血流動力學改變，直接引起腎臟血管阻力增加，腎灌流量下降，直接損害腎小管上皮細胞及氧自由基損傷等[18]。導致造影劑腎病的危險因素有:使用造影劑前已有腎功能損害是最重要的獨立因素;糖尿病血管病變可促進造影劑腎病的發生;充血性心力衰竭患者因腎血流減少，加上造影劑引起腎血管收縮，可能增加腎臟缺血的風險;還與造影劑的劑量和滲透性有關，大分子含碘造影劑造成腎損害的危險性大于不含碘造影劑，造影劑的劑量越大、滲透性越高，都可增加腎損害的可能性;其他因素如循環血容量降低(如脫水、腎病綜合征、肝硬化等)、近期接受過NSAIDs血管緊張素轉換酶抑制劑等[17，19－20]。臨床上常用的碘造影劑有離子型與非離子型兩種。常用的離子型造影劑有泛影葡胺、碘他拉葡胺等，其滲透壓高，不良反應發生率也較高，機體的耐受性較差。20世紀70年代開發出的非離子型造影劑，如碘海醇、碘普羅胺、碘必樂、碘曲侖等，具有相對低滲透性、低黏度、低毒性等特點，盡管如此，造影劑腎病的發生率仍在升高[21]。

2.4 免疫抑制劑

部分免疫抑制劑大量或長期使用有腎毒性作用，如環孢素、他克莫司、甲氨蝶呤等。環孢素A是目前器官移植和治療其他免疫性疾病廣泛使用的免疫抑制劑，腎毒性是限制其臨床應用的主要不良反應，10% ～40%的患者出現了腎毒性[22]。環孢素A的腎毒性分為急性和慢性兩種，急性腎毒性主要與環孢素A促進腎小球旁細胞合成腎素，激活腎素－血管緊張素系統，導致腎血管收縮有關;慢性腎毒性與環孢素A間接促進轉化生長因子－β(TGF－β)等多種細胞因子表達，引起腎間質纖維化等有關。其特征為進行性腎功能減退和不可逆性間質條狀纖維化、腎小管萎縮[23]。因此，環孢素A使用前必須測定血肌酐及肌酐清除率若干次以明確基礎水平，用藥開始后應每兩周監測腎功能及肌酐，凡較原基礎水平升高30%以上者須減量，減量1個月后若持續上升則需停藥，必須待血肌酐恢復到原水平或升高10%以內方可繼續應用。使用他克莫司的患者在治療期間都會出現腎功能異常(血肌酐、尿素氮升高，尿量減少)，故應避免與腎毒性藥物聯用[24]。

2.5 抗腫瘤藥

可引起腎損害的常見抗腫瘤藥有:細胞毒類藥物中作用于DNA化學結構的藥物，如順鉑和卡鉑、環磷酰胺、絲裂霉素等;影響核酸合成的藥物，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6－硫鳥嘌呤，5－氟尿嘧啶等;生物靶向治療藥，如α－干擾素、白細胞介素－2等[25]。順鉑的腎毒性呈劑量依賴性，一次注射順鉑50 mg/m2，25% ～30%的患者會出現氮質血癥，較大劑量與連續用藥則可產生嚴重而持久的腎毒性，表現為血中尿素氮、肌酐升高。原有腎功能不全或曾接受有腎毒性的抗生素(如鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素)的患者，使用順鉑后腎臟受損程度更嚴重，主要損害在腎小管，使細胞空泡化、上皮脫落、管腔擴張，出現透明管形。為減輕腎臟損害，目前廣泛采用在用藥前后大量輸液的水化療法，以降低順鉑血漿濃度，增加其腎臟清除率。環磷酰胺的腎損害主要是引起出血性膀胱炎和膀胱慢性纖維化，大量補充體液可避免。絲裂霉素的腎毒性發生率為，4%～6%呈劑量相關和累積效應，一旦發生即不可逆轉，表現為蛋白尿、氮質血癥、溶血尿毒綜合征等，病理改變為腎小球硬化、系膜溶解、毛細血管內血栓、動脈內血栓及纖維素樣壞死，故用藥期間應密切隨訪血尿素氮、肌酐。在大劑量應用時，甲氨蝶呤及其代謝產物可沉積在腎小管而致高尿酸血癥性腎病，表現為血尿、蛋白尿、尿少、氮質血癥甚至尿毒癥。因此，有腎病史或發現腎功能異常、未準備好解救藥四氫葉酸鈣、未充分進行液體補充及堿化尿液時，不能采用大劑量甲氨蝶呤療法。5－氟尿嘧啶在單獨使用時多不發生腎毒性，但在合并其他藥物如絲裂霉素時，腎毒性發生率接近10%，且病死率高。α－干擾素近年來廣泛用于腫瘤的治療，但可引起可逆性腎病綜合征，組織學檢查顯示為急性腎炎與微小管病變，這種改變可在用藥2周后出現，停藥10 d內消失。白細胞介素－2在大劑量使用時急性腎功能衰竭的發生率可達90%，大劑量快速靜脈注入可引起腎血管收縮導致腎小球濾過率下降，持續緩慢的輸注、避免與NSAIDs等藥物同用可降低腎損害的發生率[26]。

2.6 中草藥及中藥制劑

近些年來，中草藥引起的藥物不良反應有逐年增多的趨勢，有關中草藥致腎損害的病例相繼被報道。中藥致腎損害的原因主要有:中草藥本身有腎毒性，中草藥及中成藥所含成分直接或間接導致腎小管損傷、壞死;中草藥引起的過敏反應;藥物服用過量或長期應用使藥物蓄積;中西藥配伍不當;煎煮方法不當;致溶血反應發生及某些含金屬的中藥及其制劑造成的腎損害。具腎毒性的常見中藥有:植物類藥如雷公藤、昆明山海棠、益母草、蒼耳子、細辛、芫花、罌粟殼及含馬兜酸類中草藥;動物類藥如魚膽、全蝎、蜈蚣、斑蝥、紅娘子、蟾蜍、海馬等;礦物類藥如朱砂(硫化汞)、雄黃(硫化砷)、砒霜(三氧化二砷)、水銀(汞)、密佗僧(鉛粉)、硼砂(四硼酸鹽)、膽礬(硫化銅)等[27－28]。中藥腎損害的發生機制尚不十分明確，尤其對腎臟存在不可逆的損傷，故必須引起重視，要消除“中藥安全無毒”的錯誤觀念，應遵循辨證施治和中病即止的原則，避免不合理使用中藥。

2.7 其他

其他可致腎損害的藥物還有:利尿劑，如氨苯蝶啶、利尿酸、速尿;脫水劑，如甘露醇;血管緊張素轉化酶抑制劑，如卡托普利、依那普利;神經精神病藥物，如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、鋰劑;靜脈注射用免疫球蛋白[29]等。

3 結語

藥物在體內的代謝過程多種多樣，但主要是通過肝臟(部分在其他組織)的降解及腎臟的排泄。藥物經肝臟代謝，一部分被滅活，一部分代謝物仍有藥理活性，但許多藥物不經代謝而以原形由腎臟排泄。腎臟是大多數藥物及其代謝物的主要排泄器管，臨床上要十分注意用藥指征，注意用藥劑量及用藥時間，盡量避免造成腎損害。臨床上除監測尿液變化外，還應觀察血肌酐水平，必要時可測定藥物血漿濃度。要減少或避免某些藥物對腎臟的損害，一方面要加強臨床醫生對藥物的重視及正確使用，另一方面藥師也應深入臨床，發揮專業知識優勢，發揮積極作用。

[1]Fanos V，Cataldi L.Drug misadventufing in neonatal nephrology[J].Pediatr Med Chir，2002，24(2):150 － 156.

[2]AvisonAM.Textbookofclinicalnephrology，drug － inducednephropathies[M].London:Oxford University Press，1997:1 － 3.

[3]王海燕.腎臟病學[M].第2版.北京:人民衛生出版社，2003:1 689－1 692.

[4]徐叔云.中華臨床藥物學[M].北京:人民衛生出版社，2003:106－107.

[5]李曉忠.藥物性腎損害[J].實用臨床兒科雜志，2005，20(11):1 167－1 168.

[6]何威遜，楊 友.抗生素與腎損害[J].臨床兒科雜志，2005，23(12):882－884.

[7]肖永紅.抗菌藥物的腎毒性問題[J].腎臟病與透析雜志，2006，15(3):241－242.

[8]劉 軍，趙 敏.氨基苷類抗生素的腎毒性及降低腎毒性的對策[J].國外醫學·抗生素分冊，2003，24(6):253－256.

[9]宋 鑫.青霉素頭孢菌素致腎損害不容忽視[J].實用鄉村醫生雜志，2003，10(3):47.

[10]熊錦華，范公忍，張成平.大劑量青霉素致急性腎衰竭[J].藥物不良反應雜志，2007，9(2):134 －135.

[11]曹 健，張恩娟，盧春來.青霉素類藥物致泌尿系統不良反應分析[J].中國藥房，2006，17(4):290 －292.

[12]穆冬蘭.磺胺類藥物致腎損害的研究[J].黑龍江醫藥，2006，19(4):312.

[13]高國平，蘇治英.兩性霉素B腎中毒[J].國外醫學·外科學分冊，1995，22(4):218 －219.

[14]施桂英.非甾體抗炎藥的腎毒性[J].藥物不良反應雜志，2004，6(4):240－243.

[15]周德福 .非甾體抗炎藥腎損害[J].中國醫藥導刊，2008，10(6):812－814.

[16]吳促明.警惕非甾體抗炎藥物引起的腎損害[J].中國臨床醫生雜志，2007，35(8):65 －67.

[17]Omer T.Risk Markers for Contrast－ Induced Nephropathy[J].American Journal of the Medical Sciences，2007，334(4):283 －290.

[18]Idee J，Boehm J，Prigent P，et al.Role of Apoptosis in the pathogenesis of Contrast Media－induced Nephropathy and Hints for its Possible Prevention by Drug Treatment[J].Anti－inflammatory＆ Anui－Allergy Agents in Medicinal Chemistry，2006，5:139 －146.

[19]Davidson CJ，Hlatky M，Morris KG，et al.Cardiovascular and renal toxicity of a nonionic radiographic contrast agent after cardiac catheterization[J].A prospective trial.Ann Intern Med，1989，110(2):119 － 124.

[20]Mehran R，Nikolsky E.Contrast－induced nephropathy:Definition，epidemiology，and patient at risk[J].Kidney Int Suppl，2006，100:S11 －S15.

[21]Davidson C，Stacul F，McCullough PA，et al.CIN Consensus Working Panel.Contrast medium use.Am J Cardiol，2006，98(6A):42K － 58K.

[22]Shihab FS，AndohTF，Tanner AM ，et al.Role of transforming growth factor－beta 1 in experimental chronic eyelosporine nephropathy[J].Kidney Int，1996，49:1 141 － 1 151.

[23]陳嘉薇.環孢素A腎毒性機制的研究進展[J].中華器官移植雜志，2003，24(7):255 －256.

[24]史天陸，孫言才，沈愛宗，等.他克莫司臨床不良反應與防治[J].中國醫院用藥評價與分析，2009，9(1):67－69.

[25]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知[M].北京:人民衛生出版社，2005:803－804;637－696.

[26]陳 楠，沈平雁.腫瘤化療藥物與腎臟損害[J].臨床內科雜志，2003，20(4):171 －173.

[27]王繼明，孫 偉.中草藥腎毒性及中醫藥對抗策略[J].中國中西結合腎病雜志，2006，7(9):553 －554.

[28]趙廣娟，閆 芳.中藥引起藥源性腎損害[J].中國誤診學雜志，2007，7(21):4 966 －4 968.

[29]文 海.免疫球蛋白致腎衰[J].藥學進展，2000，24(4):254.

R969.3;R692

A

1006－4931(2011)02－0080－03

徐航(1978－)，女，漢族，主管藥師，從事臨床藥學工作，(電子信箱)xiaochongzi78@sina.com。

2010－02－21)