他汀類藥物非調(diào)脂作用及其機制(續(xù)9-1)

李建軍

他汀類藥物即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG CoA)還原酶抑制劑，通過阻斷HMG CoA轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀嫉那绑w-甲羥戊酸，并反饋性激活肝臟低密度脂蛋白受體(LDLR)，使得膽固醇的合成減少，清除增加，從而顯著降低血清總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度。另外通過抑制肝細(xì)胞合成載脂蛋白B-100，從而降低甘油三酯，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的降脂藥物。上世紀(jì)80年代一系列大規(guī)模臨床試驗的結(jié)果相繼證明:他汀類藥物可以明顯降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，在冠心病的一級、二級預(yù)防中有著重要作用，是目前治療冠心病最有效的治療藥物之一［1-11］。

隨著他汀類藥物臨床應(yīng)用的增多及基礎(chǔ)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物產(chǎn)生的獲益遠(yuǎn)大于降脂作用本身，并且觀察到使用他汀類在其降脂作用尚未顯現(xiàn)時即可產(chǎn)生獲益，提示他汀類有獨立于降脂作用之外的其它作用，稱之為他汀類藥物的多效性(Pleiotropic effects)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)和證實的作用包括改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊、修飾心肌重構(gòu)、改善凝血功能、減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活、刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞分化、減少骨質(zhì)吸收、抗腫瘤等。由于他汀類藥物的多效性作用，其在冠心病以外的其它領(lǐng)域也得到了探索性應(yīng)用，亦因此成為當(dāng)今調(diào)脂治療領(lǐng)域里爭論的熱點之一。本文將從他汀類藥物多效性作用之機制及其在臨床上應(yīng)用之現(xiàn)狀做一概述。

1 他汀類藥物多效性的作用機制

綜合現(xiàn)有研究結(jié)果，目前認(rèn)為他汀類藥物的多效性主要是通過抑制異戊二烯類的合成發(fā)揮作用。異戊二烯類化合物是膽固醇生物合成通路中的中間產(chǎn)物。這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小三磷酸鳥苷(GTP)結(jié)合蛋白，在細(xì)胞生長和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起重要的作用［1］。

2 改善血管內(nèi)皮功能

降脂作用本身可以改善內(nèi)皮功能，但研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀80mg治療后24小時內(nèi)內(nèi)皮功能即可得到改善，提示他汀類改善內(nèi)皮功能的作用可以發(fā)生在血清膽固醇降低之前，推測可能有其它機制發(fā)揮作用［2］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的此類作用是通過抑制異戊二烯類的合成，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)及其活性，增加內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮(NO)的合成;并抑制內(nèi)皮細(xì)胞中超氧陰離子的生成，減少NO的滅活，從而介導(dǎo)血管舒張，抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，并抑制白細(xì)胞向血管內(nèi)皮趨化及血小板的黏附聚集，從而發(fā)揮改善內(nèi)皮功能的作用。

3 抗炎作用

國外及我們的研究表明，他汀類藥物抗炎的機制與調(diào)節(jié)炎性核轉(zhuǎn)錄因子 кB(NF-кB)有關(guān)［5，8］。由于他汀類藥物可降低Rho蛋白的異戊二烯化，使Rho蛋白不能附著于細(xì)胞膜，進(jìn)而降低了Rho蛋白的生物活性，釋放進(jìn)入細(xì)胞核的NF-кB減少，最終降低黏附分子、炎癥因子的表達(dá)，促炎因子水平下降。他汀類藥物尚能明顯降低C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平。其它的抗炎作用機制還包括減弱炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)趨化和聚集、抑制金屬蛋白酶的表達(dá)等［2］。業(yè)已證實，他汀類藥物的抗炎作用也是心血管保護(hù)和減少急性冠脈事件發(fā)生的主要機制之一。

4 抗氧化作用

他汀類藥物通過阻斷Rho家族的小GTP結(jié)合蛋白活性，通過下調(diào)產(chǎn)生氧自由基的酶和上調(diào)抗氧自由基的酶之活性，減少血管氧自由基含量;同時在信使核糖核酸(mRNA)和蛋白質(zhì)水平上調(diào)過氧化氫酶、對氧磷酶等抗氧化酶的活性，從而發(fā)揮其抗氧化作用［3］。