吉西他濱聯合卡培他濱與吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的療效

王 健 趙云超 韓 娜 張中冕 樊青霞 (鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 45005)

近年來，吉西他濱(gemcitabine，GEM)已成為晚期胰腺癌的標準治療方案，但結果仍不盡如人意。因此，尋找新的治療方案成為研究熱點。2006年7月至2009年7月，我科將收治的48例晚期胰腺癌患者分別采用吉西他濱加卡培他濱(CAP)(GEMCAP方案)和吉西他濱單藥治療(GEM方案)，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例入選標準:經病理學或細胞學確診的晚期胰腺癌患者，卡氏人體功能狀態(KPS)評分＞60分，預計生存期＞3個月，未接受過放、化療;CT檢查有可測量病灶;血常規、肝腎功能、心電圖均無異常。分組:患者共48例，按照隨機對照的原則分為GEMCAP組和GEM組。GEMCAP組24例，男15例，女9例，男∶女為1.6∶1，年齡 35 ～65〔平均(54 ±10.5)〕歲;KPS評分60～80分，平均70分;其中導管細胞癌19例，腺泡細胞癌3例，鱗腺癌2例;臨床TNM分期Ⅲ期8例，Ⅳ期16例。GEM組24例，男16例，女8例，男∶女為2∶1，年齡32～70〔平均(58±11.5)〕歲;KPS評分60～80分，平均70分;其中導管細胞癌20例，腺泡細胞癌2例，囊腺癌2例;TNM分期Ⅲ期6例，Ⅳ期18例。

1.2 治療方法 GEMCAP組:GEM 1 000 mg/m2加生理鹽水100 ml，靜脈滴注 30 min，第 1、8 天;CAP 1 000 mg/m2，2 次/d，口服，第1～14天，21 d為1個周期。GEM組:GEM用法同GEM CAP組，21 d為1個周期。化療后每3～4 d復查1次血常規，若WBC＜2.0×109/L則給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療至WBC上升到4.0×109/L;每月復查肝、腎功能、電解質和心電圖。治療2個周期后評價療效。隨訪1年。

1.3 臨床受益反應(GBR)指標 符合下列任何一項指標(持續4 w以上)，且任何一項無惡化者定義為臨床受益:①疼痛緩解:鎮痛藥用量減少50%或疼痛強度減輕50%;②體力狀態:按KPS評分標準，改善≥20分;③體重變化:如疼痛程度及體力狀況均穩定，治療后體重增加≥7%(除外體腔積液、體液滯留引起)。

1.4 療效及不良反應評價 每例患者完成2個周期的化療后，行腹部CT檢查以評價療效。按照WHO(1981年)制定的實體瘤客觀療效評定標準分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)〔1〕。不良反應按 WHO(1998 年)抗癌藥物急性與亞急性毒性分度(0～Ⅴ度)標準進行評估。

1.5 統計學分析 應用SPSS13.0統計軟件進行數據處理，計數資料比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 GEMCAP組CR 0例，PR 9例，SD 11例，PD 4例，有效率(CR+PR)37.5%(9/24)。GEM組CR 0例，PR 3例，SD 15例，PD 6例，有效率 (CR+PR)12.5%(3/24)。兩組有效率差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 兩組CBR的比較 GEMCAP組24例患者中，CBR有效者15例(62.5%，15/24)，其中疼痛緩解10例，體力狀態改善3例，體重增加2例。GEM組24例患者中，CBR有效者11例(45.8%，11/24)，疼痛緩解7例，體力狀態改善2例，體重增加2例。兩組相比差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 兩組1年生存率的比較 GEMCAP組和GEM組:1年生存率分別為29.2%(7/24)和20.8%(5/24)，兩組間無統計學差異(P＞0.05)。

2.4 兩組嚴重不良反應的比較 GEMCAP組和GEM組Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少發生率分別為20.8%(5/24)和16.7%(4/24)(P＞0.05);Ⅲ～Ⅳ度嘔吐反應發生率分別為12.5%(3/24)和4.2%(1/24)(P＞0.05)。Ⅲ～Ⅳ度腹瀉反應發生率分別為4.2%(1/25)和0(0/24)，Ⅲ～Ⅳ度手足綜合征發生率分別為4.2%(1/25)和0(0/24)(P＞0.05)，Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發生率分別為8.3%(2/25)和4.2%(1/24)(P＞0.05)，Ⅲ～度貧血發生率分別為8.3%(2/25)和4.2%(1/24)(P＞0.05)。均無肝腎功能損傷。

3 討論

GEM是一種嘧啶類似物，進入細胞后產生活性代謝產物二磷酸和三磷酸雙氟胞苷，抑制細胞DNA的合成，達到殺傷腫瘤的目的。10年前的一項隨機對照研究比較了GEM或5-氟尿嘧啶(5-Fu)在初治晚期胰腺癌患者的療效〔2〕，其中位生存期分別為5.7個月和4.2個月(P=0.002 5)。基于此研究結果，GEM被美國FDA批準為晚期胰腺癌的一線化療藥物，為胰腺癌的治療帶來了新的希望。希羅達是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，經消化道以原藥的形式吸收，作用機制是通過三級酶鏈反應(藥物進入肝內被肝內羧酸酯酶水解為中間產物，在肝或腫瘤組織中經胞嘧啶脫氨酶轉化為次級中間產物，最后在腫瘤組織中具有活性的酶的作用下轉化)，獨特的酶激活作用機制，使其具有了高度的靶向性，從而增強了療效，減少了不良反應。國外采用GEM和CAP治療晚期胰腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗顯示了很好的效果〔3，4〕。Herrmann 等〔5〕進行的Ⅲ期臨床研究顯示GEMCAP組中位生存期8.4個月，而GEM組為7.2個月(P=0.234)，統計學上沒有顯著性差異。無進展生存期分別為4.8個月和4.0個月(P=0.207)，統計學上亦無差異。亞組分析顯示僅對于一般狀況較好的患者，生存期明顯延長(10.1個月vs 7.4個月，P=0.014)。此外，最近由英國報道的Ⅲ期(UK NCRI study)臨床研究〔6〕，GEMCAP組和GEM組中位生存期分別為7.4個月和6個月(P=0.014)，統計學上有顯著性差異，ORR亦有統計學差異(14%vs 7%，P=0.001)，1年生存率分別為26% 和19%，Ⅲ和Ⅳ級不良反應沒有明顯差異。因此，GEM和CAP一線治療胰腺癌仍存在爭議。本研究結果顯示GEMCAP組的有效率為37.5%，優于GEM組的12.5%;GEMCAP組和GEM組1年生存率分別為29.2%和20.8%，盡管差異未達到有統計學意義的標準，但也顯示出一定的延長生存的趨勢;而在 CBR方面，GEMCAP組為 62.5%，GEM組為45.8%，兩組無統計學差異(P＞0.05)，病人臨床受益主要表現為疼痛減輕和鎮痛藥物減少，體力狀態改善，體重增加。另外，在嚴重不良事件總發生率方面，兩組間亦無統計學差異。綜上所述，GEMCAP組近期療效比GEM組好，雖然在臨床受益反應、生存率、嚴重不良事件發生率方面兩組沒有統計學意義，但聯合治療組仍然顯示出一定的近期療效優勢，可作為晚期胰腺癌的一線治療選擇。

1 金 偉.吉西他濱聯合奧沙利鉑雙周方案治療中晚期胰腺癌臨床觀察〔J〕.中華臨床醫學雜志，2006;7(8):21-3.

2 Burris HA 3rd，Moore MJ，Andersen J，et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial〔J〕.J Clin Oncol，1997;15(16):2403-13.

3 Hess V，Salzberg M.Combining capecitabine and gemcitabine in patients with advanced pancreatic carcinoma:a phase Ⅰ/Ⅱ trial〔J〕.J Clin Oncol，2003;21(1):66-8.

4 Scheithauer W，Schüll B，Ulrich-Pur H，et al.Biweekly high-dose gemcitabine alone or in combination with capecitabine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma:a randomized phase Ⅱ trial〔J〕.Ann Oncol，2003;14(1):97-104.

5 Herrmann R，Bodoky G，Ruhstaller T，et al.Gemcitabine(G)plus Capecitabine(C)versus Galone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer.A randomized phaseⅢstudy of the Swiss Group for Clinical Cancer Research(SAKK)and the Central European Cooperative Oncology Group(CECOG)〔J〕.JClin Oncol，2005;23(1):310.

6 Cunningham D，Chau I，Stocken DD，et al.Phase IIIrandomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer〔J〕.J Clin Oncol，2009;27(33):5513-8.