系統性紅斑狼瘡與HLA及自身抗體關聯的研究進展

李王霞 沈 鋼 王先廣 (武漢血液中心，武漢430030)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是常見的自身免疫性疾病，其病因及發病機制復雜，該病的特點是由T細胞和B細胞介導的免疫反應紊亂，體內產生的多種自身抗體及免疫復合物常累及多系統、多器官[1，2]。其診斷需要根據臨床癥狀、體征及自身抗體的檢查，在11項臨床診斷標準中滿足分類標準4項及以上者可診斷為 SLE[3，4]。

SLE是一種典型的異質性疾病，其男女發病率大概為1∶9，好發于育齡婦女[5]。研究表明，此疾病與遺傳、免疫、藥物、激素及病毒感染密切相關，是一種多基因病，有明顯的家族聚集性，且不同人種有不同的發病率。據報道，10%～12%的患者中有一個一級親屬患者，并且在SLE患者中，表現為同胞患病風險率高(8＜λs＜29)、遺傳性高(遺傳度 ＞66%)以及同卵雙生子SLE的共患率(24% ～69%)明顯高于異卵雙生子(2% ～9%)[5，6]。北歐人發病率約為 0.04%，黑人約為 0.2%，中國人為0.036% ～0.04%[7，8]。

1 自身抗體與SLE

SLE的發病過程中除了T細胞的參與外，往往伴有B細胞的高度活化，患者體內出現多種自身抗體，并導致組織和器官損傷。眾多研究表明，許多血清抗體在典型的臨床癥狀、體征出現之前可被檢測到，因此自身抗體的檢測對疾病的早期診斷有重要意義。下面介紹幾種經典的自身抗體。

1.1 抗Sm及亞型 抗Sm抗體一般只在SLE患者血清中發現，但其陽性率低，只有5% ～30%，與疾病的活動性及臨床表現無關，特異性高，是SLE的特異性抗體[9-13]。故此抗體檢測可作為疾病的早期及疾病的回顧性研究。有研究表明，Sm抗原核心部位有9種多，靶心主要是 SmB/B'和 SmD，而 SmD1是SmD的主要部分。據報道，國內外學者檢測到SLE患者體內抗SmD1抗體陽性率大概是47.7%～70%，特異性為96%以上。表明，抗SmD1抗體敏感性高于抗Sm抗體，特異性相當。故從理論上抗SmD1抗體檢測可以取代抗Sm抗體檢測，但臨床應用有待研究。

1.2 抗dsDNA抗體及亞型 抗dsDNA抗體是SLE的特異性和致病性抗體，與狼瘡腎炎的發生發展密切相關，幾乎存在于所有病人血清中，并與臨床表現密切相關[14]。在美國風濕病學會(ACR)1997年修訂的SLE分類診斷標準中，其中實驗室檢查抗dsDNA抗體陽性獨立成為一條[15]。但可能由于患者血清中有過多的游離DNA抗原，與相應的DNA抗體結合導致檢測結果比較低。因此，抗dsDNA結果陰性不能排除SLE的診斷[16]。最近對抗dsDNA抗體亞型研究有了新進展，F?rger等[17]研究表明抗dsDNA抗體亞型 IgG、IgA、IgM的陽性率分別為63%、40%、57%，在SLE患者中三種亞型聯合檢測敏感性為79%、特異性為99%，其滴度與疾病的活動密切相關。

1.3 抗rRNP抗體 近幾年的研究表明:anti-rRNP對SLE有高度特異性，其陽性率各文獻報道不一，在10% ～40%之間[18-21]。并且不同人種，靈敏性也不一樣，據報道SLE患者中東方人群的靈敏性較高[22]。其針對的抗原有三種:P0、P1、P2，其中抗 P0抗體僅見于SLE患者血清，并有較高的陽性預測值和陰性預測值[23]。以往認為抗 rRNP抗體與SLE患者的中樞神經系統損傷有關，是神經性狼瘡的標志性指標，也有研究認為，是與肝腎損傷、病情活動有關[24]。

2 HLA與SLE的關聯

2.1 SLE與HLA單基因座的關聯 SLE與HLA的關聯源于二十世紀70年代Grumet等[25]的研究，發現HLA-A8與SLE有相關性。后來發現HLAA1、B8、DR2 和 DR3 都是相關基因[26]。HLA-DR2和DR3是世界不同種族SLE患者相關的一致基因，其中DR3關聯主要集中于歐洲人群，DR2在全球不同人種存在相關性[27]。由于HLA-Ⅱ基因編碼的蛋白在免疫調節與抗原傳遞中起重要的作用，人們把研究重點放在此基因上，基本是以DRB1與DQ為主。Liphaus等[28]發現，HLA-DRB1*15 等位基因在幼年狼瘡病人中頻率較高。陳躍華等[29]對1994～2004發表的關于HLA-DQ與SLE關聯的文獻進行Meta分析，發現在中國人群中SLE的危險等位基因有:DQA1*0102和DQB10601;保護基因有:DQA1*0301、DQA1*0302、DQA1*0601、DQB1*0301、DQB1*0302、DQB1*0401、DQB1*0503。位于HLA-Ⅰ類和Ⅱ類基因區之間的Ⅲ類基因的多態性與SLE的關系日益得到重視，主要是四個補體基因與TNF基因。JOSSON等研究表明，C2的缺陷與SLE 相關[30]。Horiuch 等[31]報道，TNF 基因中的M196R功能多態的196R等位基因是亞洲SLE患者的風險基因。HLA基因增加SLE的易感性雖然有不少推測與學說，但具體機制還不明了。

2.2 HLA單體型與SLE的關聯 據文獻報道:相互連鎖的單體型在同一民族甚至同一人種內相當穩定，SLE的易感基因與保護基因都是以單體型方式或是同一亞區基因產物以不同的組合方式起作用，而且單體型對SLE易感性的影響比單一等位基因更強。Van等[32]研究表明，高加索SLE患者中有3個風險關聯單體型:DRB1*1501(DR2)-DQB1*0602，DRB1*0301(DR3)-DQB1*0201，DRB1*0801-(DR8)/DQB1*0402，并且此人群中約有三分之二至少攜帶有一個危險單體型。Bekker等[33]研究表明，墨西哥SLE人中，易感單體型為HLA-DR3-DQA1*0501-DQB1*0201和HLA-DR1-DQA1*0101-DQB1*0501，保護單倍體為HLA-DR8-DQA1*0401-DQB1*0402。潘星華[34]根據現有資料推測出中國漢族人群SLE患者的易感單倍型可能為DQA1*0102-DQB1*0602-DRB1*1501-DRB5*0101，這與韓國、日本SLE患者的易感單體型一致。

3 HLA等位基因與自身抗體

現在很多學者認為，HLA某單等位基因并不決定SLE的易感性，而是通過影響患者自身抗體的產生在疾病的分型及預后中起重要作用。Olsen等[35]報道，白人 SLE患者中抗 ds-DNA與 HLA-DR2、DR3、DQ2、DQ6 相關，黑人抗 Sm 與 HLA-DR2、DQA1*0102、DQB1*0602 相關。王敏等[36]報道，HLA-DR2與DR9同時陽性的SLE患者中抗ds-DNA的陽性率較高;張衛華等[37]報道SSA與HLA-DQB1*0502相關，RNP與 HLA-DQB1*0301相關。胡大春等[38]研究表明，抗ds-DNA與HLA-DR9、DQ2呈正相關;抗SSA和抗 SSB與 HLA-DR14、DQ5呈正相關;抗U1RNP與HLA-DQ7呈正相關，與DQ6呈負相關。由此可見，HLA等位基因與自身抗體的關聯研究進一步論述了HLA等位基因與SLE的關聯。

綜上所述，SLE是一種常見的全身性自身免疫性疾病，其病因復雜并且家庭聚集性強。該病的特點是，患者體內產生大量的自身抗體，并與HLA有較強的關聯性。以后在試驗研究中除要發現新的易感基因與自身抗體，還應該進一步弄清易感基因和自身抗體在疾病發生中的作用，深入探討易感基因與自身抗體在SLE臨床表型和疾病發展的關系，明確個體特異表型的遺傳和分子機制，以期實現對SLE患者的個體化基因治療，以改善SLE的治療手段。

1 Tsokos G C，Nambiar M P，Tenbrock K et al.Rewiring the T-cell:signaling defects and novel prospects for the treatment of SLE[J].Trends Immunol，2003;24:259-263.

2 Nagy G，A KonczA Perl.T-and B-cell abnormalities in systemic lupus erythematosus[J].Crit Rev Immunol，2005;25:123-140.

3 Hochberg M C.Updating the american college of rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1997;40:1725.

4 Tan E M，Cohen A S，Fries J F et al.The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1982;25:1271-1277.

5 Alarcón-Segovia D，Alarcón-Riquelme M E，Cardiel M H et al.Familial aggregation of systemic lupus erythematosus，rheumatoid arthritis，and other autoimmune diseases in 1，177 lupus patients from the GLADEL cohort[J].Arthritis Rheum，2005;52(4):1138-1147.

6 Deapen D.A revised estimate of twin concordance in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1992;35:311-318.

7 Johnson A E，Gordon C，Palmer R G et al.The prevalence and incidence of systemic lupus erythematosus in Birmingham，England:relationship to ethnicity and country of birth[J].Arthritis Rheum，1995;38(4):551-558.

8 Zeng Q Y，Chen R，Darmawan J et al.Rheumatic diseases in China[J].Arthritis Res Ther，2008;10(1):17-17.

9 葉應嫵，王毓三，申子瑜et al.全國臨床檢驗操作規程[M].第3版.南京:東南大學出版社，2006:661-663.

10 張丁丁，鐘冬梅.抗核小體抗體在系統性紅斑狼瘡中的應用[J].中國現代醫生，2009;47(23):23-24.

11 李 瑾.54例系統性紅斑狼瘡臨床分析[J].中國現代醫生，2009;47(19):75-76.

12 劉 賽.98例系統性紅斑狼瘡治療探討[J].中國現代醫生，2009;47(32):65-66.

13 洪明玉，葉任高.抗雙鏈DNA抗體與狼瘡性腎炎關系的探討[J].中國現代醫學雜志，2001;11(2):53-54.

14 吳 瑾，熊思東，吳厚生.抗dsDNA抗體抗原識別及致病性的分子基礎[J].中華風濕病學雜志，2001;12(6):380-381.

15 SHI X M，FENG Z R，SUI B H et al.Clinical，performance of enzyme linked immunosorbent assay detecting serum antibodies against double-stranded DNA in daignosis of systemic lupus erythmatosus[J].Chinese General Pratice，2011;1(1):167-170.

16 田 斌，陳永紅.抗DNP，ds-DNA抗體檢測在系統性紅斑狼瘡診斷中的應用[J].當代醫學，2011;3(7):96-97.

17 F?rger F，Matthias T，Oppermann M et al.Clinical significance of anti-dsDNA antibody isotypes:IgG/IgM ratio of anti-dsDNA antibodies as a prognostic marker for lupus nephritis[J].Lupus，2004;13:36-44.

18 王靖媛，趙陰環.抗核糖體P蛋白抗體測定在神經精神狼瘡中的意義[J].中華風濕病學雜志，2007;11(5):298-300.

19 洪小平，譚艷紅，肖學呂.抗核糖體P蛋白抗體及抗心磷脂抗體在神經精神性狼瘡中的價值[J].江蘇醫藥，2008;34(8):846-847.

20 Kiss E，Shoenfeld Y.Are anti-ribosomal protein antibodies relevant in systemic lupus erythematosus[J].Clin Rev Allergy Immunol，2007;32(1):37-46.

21 Reichin M.Autoantibodies to the ribosomal P proteins in systemic lupus erythematosus[J].Clin Exp Med，2006;6(2):49-52.

22 Amett P C，Reveille J D，Moutsopoulos H M et al.Ribosomal P autoantibodies in systemic lupus erythematosus frequencies in different ethnic groups and immunogenetics association[J].Arthritis Rheum，1996;39(11):1833-1839.

23 陳 曦，鄭 毅，陳姍姍et al.系統性紅斑狼瘡患者抗核糖體Po蛋白抗體的臨床意義[J].中華風濕病學雜志，2008;12(8):565-567.

24 Yalaouil S，Gorgl Y，Hajriz R et al.Autoantibodies to ribosomal P proteins in systemic lupus erythematosus[J].Joint Bone Spine，2002;69:173-176.

25 Grumet F C，Coukell A，Bodmer J G et al.Histocompatibility(HLA)antigens associated with systemic lupus erythematosus.A possible genetic predisposition to disease[J].N Engl J Med，1971;285:193-196.

26 Rahman A，Isenberg D A.Systemic lupus erythematosus[J].N Engl J Med，2008;358:929-939.

27 Harley J B，Kelly J A，Kaufman K M.Unraveling the genetics of systemic lupus erythematosus[J].Springer Semin Immunopathol，2006;28:119-130.

28 Liphaus B L，Kissm H，Goldberg A C et al.HLA-DRB1 alleles in juvenile-onset systemic lupus erythematosus:renal histologic class correlations[J].Braz J Med Biol Res，2007;40(4):591-591.

29 陳躍華，陳 明，范昌斌 et al.中國漢族人群系統性紅斑狼瘡HLA-DQ基因多態性的Meta分析[J].安徽醫學，2006;27(3):175-177.

30 Pan F，Tang X，Zhang K et al.Genetic susceptibility and haplotype analysis between Fcy receptorⅡB andⅢA gene with systemic lupus erythematosus in Chinese population[J].Lupus，2008;17:733-738.

31 Horiuchi T，Kiyohara C，Tsukamoto H et al.A functional M196R polymorphism of tumour necrosis factor receptor type 2 is associated with systemic lupus erythematosus:a case-control study and a metaanalysis[J].Ann Rheum Dis，2007;66(3):320-324.

32 Van der Linden M W，van der Slik A R，Zanelli E et al.Six microsatellite markers on the short arm of chromosome 6 in relation to HLADR3 and TNF-308A in systemic lupus erythematosus[J].Genes Immun，2001;2:373-380.

33 Bekker Mendez C，Yamamoto Furusho J K，Vargas Alarcon G et al.Haplotype distribution of classⅡMHC genes in mexican patients with systemic lupus erythematosus[J].Scand J Rheumatol，1998;27(5):373-376.

34 潘星華，陸建榮，豬子英俊et al.中國漢人HLA-DQA1基因對系統性紅斑狼瘡的遺傳易感性研究[J].中國免疫學雜志，1995;11(1):19-22.

35 Olsen M L，Amett F C，Reveille J D.Contrasting molecular patterns of MHC classⅡalleles associated with the anti-SM and anti-RNP precipitin autoantibodies in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1993;36:94-104.

36 王 敏，董 怡，趙 巖et al.人類白細胞抗原DR基因與狼瘡性腎炎相關性探討[J].中華腎臟病雜志，1997;13(6):323-326.

37 張衛華，沈福民，陳順樂.HLAⅡ類等位基因與系統性紅斑狼瘡自身抗體的關聯[J].上海免疫學雜志，1998;18(3):175-175.

38 胡大春，安肇璋，邵劍春et al.云南漢族系統性紅斑狼瘡自身抗體與人類白細胞抗原-Ⅱ的關聯性研究[J].中華醫學遺傳學雜志，2002;19(3):266-267.