老年高血壓患者的用藥特點與臨床評價

趙 艷，韓 寧（河北省大廠縣人民醫院內科，廊坊市 065300）

現代醫學研究表明，人體進入老年期后，由于組織及器官老化和生理功能減退，其易患疾病、臨床表現和用藥特點都明顯不同于中、青年人。進入21世紀后，我國人口老齡化速度加快。2005年底，中國60歲以上老年人口近1.44億，占總人口的比例達11%[1]。老年人用藥問題，尤其是高血壓的治療與血壓控制達標，已成為當前用藥安全的一個熱點。

1 老年人高血壓的特點

1.1 合并癥增加

老年高血壓主要由動脈粥樣硬化、血管彈性減退所致，部分由老年前期高血壓演變而來。半數以上為收縮壓升高，外周阻力增加，血壓波動和脈壓差大；同時多伴有心、腎、腦、眼等高血壓靶器官不同程度的損害。尿液中可能出現蛋白及管型，尿液變化異常在先，高血壓癥狀出現在后，則是腎性高血壓；反之，尿液變化異常在后，高血壓癥狀出現在前，則多是原發性高血壓。

1.2 對利尿藥的敏感性增高

老年人心血管系統與維持水電解質平衡的內環境功能的穩定性減弱，一方面使各種利尿藥的作用增強，包括噻嗪類利尿藥、吲達帕胺。

1.3 對抗高血壓藥的敏感性增高

老年人循環系統的改變，使老年人對藥物敏感性發生改變。老年人對下列藥較敏感：（1）β受體阻斷藥和鈣通道阻滯劑；（2）α受體阻斷藥；（3）抗心律失常藥。反之，老年人也對下列藥物不敏感：（1）β受體激動藥；（2）維生素。因此，老年人在服用以上藥物時應慎重并控制或調整劑量，同時注意不良反應。

此外，腎上腺素α1受體激動藥興奮肝細胞的糖原分解作用不隨年齡而改變，但肝細胞腎上腺素α1受體的密度隨年齡減少39%，高親和力的腎上腺素α1受體數目減少40%。相反，腎上腺素α1受體介導的促磷酸肌醇水解不隨年齡而改變。

1.4 受體敏感度

在老年人群中，保護機體免受體位性低血壓的內環境機制可能受損，因此，α受體阻斷藥的首劑效應（哌唑嗪）和繼發效應（吩噻嗪類）會使他們患體位性低血壓的幾率上升。此外，一些擴張血管藥（硝酸甘油、硝酸異山梨酯、利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制劑）會引發此癥。α腎上腺素受體阻斷藥（哌唑嗪）可能影響膀胱控制，在老年女性中尤其會引起尿失禁。

2 老年高血壓患者用藥特點與臨床評價

2.1 初始劑量小

采用較小的有效劑量以獲得可能有的療效而使不良反應最小，如有效而不滿意，可漸增劑量以獲得最佳的療效。

2.2 平穩降壓

為有效地防止靶器官損害，要求每天24 h內血壓穩定于目標范圍內，如此可以防止從夜間較低血壓到清晨血壓突然升高而致猝死、卒中或心臟病發作。要達到此目的，最好使用每日1次給藥而有持續24 h作用的藥物。其標志之一是降壓谷峰比值＞50%，其二是提高平滑指數（smoothness index，SI），即抗高血壓藥治療后24 h血壓下降的均值與其標準差的比值，減少血壓波動，提高對靶器官的保護作用，并增加患者對治療的依從性。

平穩、有效地降壓獲益顯著，其能使腦卒中的發病率下降35%～45%、心肌梗死的發病率下降20%～25%、心力衰竭發病率下降50%以上、終末腎病發病率下降25%[2]。

2.3 針對高血壓的發病機制用藥

針對高血壓的發病機制用藥，如能確定高血壓的病因和機制，可有針對性用藥：（1）腎素-血管緊張素-醛固酮系統失衡：①腎素活性增加——腎素抑制劑阿利克侖[3]；②血管緊張素轉換酶活性增加——血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）[4]；③醛固酮受體激動——醛固酮受體阻斷藥螺內酯[5]或阿利克侖；④血管緊張素Ⅱ作用亢進——血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（ARB）[6]。（2）鈣通道激活和過度開放——應用鈣通道阻滯藥（CCB）。（3）腎上腺素能系統失衡：①過度緊張與精神刺激——鎮靜藥、弱安定劑；②節后交感神經釋放去甲腎上腺素而引起外周血管阻力增高——利血平；③髓質釋放腎上腺素——利血平、α或β受體阻斷劑（β-B）。（4）高血容量——利尿藥。（5）胰島素抵抗——胰島素增敏劑。

2.4 聯合治療

鑒于高血壓的發病機制呈多元性，對采用低劑量單藥治療效果不滿意的患者，可采用2種或多種作用機制不同的抗高血壓藥聯合治療[7]。事實上，2級以上高血壓為達到目標血壓常需聯合治療。主要緣于：（1）高血壓發病機制是多元性的，1種抗高血壓藥往往只針對1種發病機制進行調整，單藥治療有效率僅為40%～60%；（2）合理藥效學搭配，聯合治療可使作用協同和互補，增強降壓效果；（3）抵消彼此的不良反應；（4）利于重要器官的保護；（5）降低各藥劑量；（6）方便服用，提高用藥依從性。

如利尿藥+ACEI+ARB（作用協同，同時利尿藥可激活神經激素，ACEI可拮抗神經激素活性，有保鉀作用，并減輕利尿藥所致的高尿酸血、低血鉀癥）。又如CCB+ACEI或ARB（CCB主要擴張小動脈、利尿，但可導致下肢體液漏出、水腫；ACEI主要擴張小靜脈，并增加靜脈床容量，與CCB作用協同，并減輕體液淤積，緩解下肢水腫）。

聯合用藥一般分為臨時組合（Free）或固定組合（Fixed）。后者上市品種極多，成為新藥研發的熱點，常用有復方卡托普利（卡托普利+氫氯噻嗪）、賴諾噻嗪（賴諾普利+氫氯噻嗪）、培哚普利氫氯噻嗪（培哚普利+氫氯噻嗪）、氯沙坦氫氯噻嗪（氯沙坦鉀+氫氯噻嗪）、厄貝沙坦氫氯噻嗪（厄貝沙坦+氫氯噻嗪）、替米沙坦氫氯噻嗪（替米沙坦+氫氯噻嗪）、纈沙坦氫氯噻嗪（纈沙坦+氫氯噻嗪）、美托洛爾氫氯噻嗪（美托洛爾+氫氯噻嗪）、氨氯地平貝那普利（氨氯地平+貝那普利）、北京降壓0號（利血平+氨苯蝶啶）等。

國外報道，ACCOMPLISH研究納入年齡40～79歲的19257例高危高血壓患者（收縮壓≥160 mmHg或存在心血管、腎或其他靶器官受損），治療組服用貝那普利（20 mg）+氨氯地平（5 mg），對照組服用貝那普利（20 mg）+氫氯噻嗪（12.5 mg），連續36個月。結果治療后2組平均血壓相似，分別為131.6/73.3 mmHg和132.5/74.4 mmHg；2組血壓控制率分別為75.4%和72.4%；但治療組主要終點事件（心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心絞痛、復蘇治療和血運重建）較對照組降低19.6%[8]。另一項研究入選應用單藥（CCB、ACEI、ARB、β-B或利尿劑）治療失敗的患者，分別采用纈沙坦（160 mg）/氨氯地平（5 mg）復方片或纈沙坦（160 mg）/氨氯地平（10 mg）復方片治療，連續8周時，收縮壓分別下降17.6 mmHg和21 mmHg，16周時血壓達標率均接近90%[9]。

國內相同報道（CHIEF）顯示：氨氯地平+替米沙坦或氨氯地平+復方阿米洛利聯合治療第8周的血壓達標率分別為72.6%和72.1%[10]。另一項對單藥治療血壓控制不良的研究納入560例患者，服用纈沙坦（80 mg）+氨氯地平（5 mg），連續8周，結果血壓控制率達到71%～71.2%[11]。

2.5 重視控制血壓底線

由于抗高血壓藥作用強大、血壓降幅過大或速度過快，使原有的心、腦、肝、腎血管的供血不足進一步加重，嚴重者可引起休克、造成心腦腎等血管閉塞綜合征。在腦循環自動調節功能損害時，血壓急劇下降可影響腦組織灌流，加重腦缺血和腦水腫，使病情加重，甚至死亡。研究顯示：血壓下降幅度達到原血壓25%以上，即易出現降壓灌注不良綜合征。

國內、外多項臨床研究顯示，在高危高血壓患者中，血壓水平尤其是舒張壓（DBP）水平與全因死亡、致死和非致死的心肌梗死、腦卒中呈現J型關系，DBP低于82.7 mmHg，致死和非致死的心肌梗死的風險顯著增加[12，13]。在探索雷米普利、替米沙坦或2藥聯合應用對心血管病高危人群轉歸影響的替米沙坦單用或與雷米普利聯合的全球終點試驗顯示，以收縮壓（SBP）130 mmHg為轉折點，心肌梗死、心血管病死亡率等轉歸指標與SBP呈J型關系[14]。

國外一項針對大于85歲老年高血壓者4年隨訪研究證實收縮壓＜120 mmHg者，死亡率明顯增高達到81.4%，癡呆風險也相應增加[15]。因此，對老齡患者、嚴重冠心病、糖尿病、多次腦卒中發作和腎功能不全者，血壓底線的控制不容忽視（≤120/70 mmHg）。

2.6 按時辰藥理學選擇適宜的給藥時間

人體血壓由于基因、血管緊張素、一氧化氮、自主神經活性的不同，血壓類型可分為杓型、非杓型、反杓型和深杓型等。其中，非杓型高血壓形態是高血壓患者血壓晝夜節律異常的一種形式。大量研究表明，血壓呈杓型分布是相對健康的類型，而呈非杓型分布或深杓型分布時患者發生腦卒中、腎功能障礙和左心室肥厚的危險性顯著增高。非杓型血壓者24 h收縮壓、舒張壓、夜間收縮壓和舒張壓明顯高于杓型組，非杓型者較杓型者左心室心肌質量及左室心肌質量指數明顯增加，舒張早期血流的峰值流速減慢，心房收縮期血流的峰值流速、流速積分加大。提示非杓型高血壓患者較杓型血壓節律者更易發生左心室肥厚及左室舒張功能減退，非杓型高血壓者腦卒中的發生率明顯高于杓型患者，且腦血管損傷比杓型患者嚴重，無癥狀腦血管病多發生于非杓型高血壓[16]。因此，對非杓型患者于血漿峰值前給藥效果最明顯，同時可提高血漿中一氧化氮的含量，有利于將非杓型血壓轉變為杓型狀態。研究顯示，晚間服用培哚普利與晨服比較，晚間用藥則能更好地降壓，可扭轉非杓型高血壓為杓型高血壓[17]。因此，對非杓型高血壓患者，長效的抗高血壓藥如賴諾普利、氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦、氨氯地平、左氨氯地平、利血平氨苯蝶啶等適宜晚間服用。

2.7 降低缺血性心臟病和腦卒中的風險

與單一應用抗高血壓藥相比，聯合羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）能更顯著地降低缺血性心臟病和腦卒中的風險[15]。他汀類藥在調節血脂之外，尚可改善內皮功能、抗炎、抗氧化、抑制血小板活化、抑制血管平滑肌細胞增殖、逆轉動脈硬化。上述效果由國外近期3項大規模循證醫學研究所證實：（1）2005年ASCOT研究，入選合并至少3個心血管危險因素，且總膽固醇（TC）≤6.5 mmol·L－1的高血壓患者，在嚴格控制血壓的基礎上，隨機接受阿托伐他汀10 mg·d－1或安慰劑。結果顯示，阿托伐他汀組患者的LDL-ch由3.44 mmol·L－1降至2.32 mmol·L－1，冠心病和腦卒中事件分別下降36%和27%。（2）2007年國際卒中SPARCL研究，入選4731例合并心腦血管危險因素（大血管病變15.8%、小血管病變29.8%、原因不明病變21.5%、一過性暫時性腦缺血30.9%、出血性腦卒中2%）者，應用阿托伐他汀80 mg·d－1，隨訪4.9年，結果總體腦卒中減少16%。（3）2008年PROSPER研究人選121000例合并腦血管危險因素者，進行預防腦卒中的隨機、雙盲、薈萃研究證實，長期應用他汀類藥可使腦卒中風險減少16%，全因死亡減少12%。

2.8 適宜的補充葉酸

大量的循證研究指出：同型半胱氨酸水平升高與高血壓和妊高癥的發生密切相關[18]，補充葉酸和維生素B12能使同型半胱氨酸血癥下降超過20%，進而使腦卒中風險顯著下降25%。因此，對于伴同型半胱氨酸血升高的高血壓者，需同時考慮控制血壓和同型單胱氨酸血水平，適量補充葉酸800 μg·d－1[19]。

大多數老年高血壓患者除化學藥外還會有中成藥、中藥飲片等，藥理和藥效機制復雜、各不相同。應用時要遵循的是避免配伍禁忌，減少不良反應，提高用藥效果。因藥物種類繁多，本文不作贅述。

對老年高血壓患者的血壓控制和治療應強調個體化，結合老年人的生理和病理特點，適宜的選藥和選擇幾種藥理作用機制截然不同的藥物聯合治療，同時干預各種高危因素（戒除煙酒、控制體重和各種合并癥、限制鈉鹽攝入、減輕精神壓力），借以提高老年人的生存質量，維護老年人的健康，使更多的高血壓患者獲益。

[1]華夏時報.中國老年人達總人口11%[DB/OL].http：//www.sina.com.cn/c/001110748890s.shtml.2006-12-13.2010-06-03.

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