脂肪肝的治療及研究進展

毛貴元，蔡光明（1.中國人民解放軍第302醫院全軍中藥研究所，北京市 100039；2.廣西醫科大學藥學院，南寧市 530021）

臨床上根據患者有無過量飲酒史，將脂肪肝（FLD）大致分為酒精性脂肪肝（AFLD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）或兩者并存。AFLD是指長期飲酒導致的脂肪肝[1]。NAFLD是指除酒精和其他明確的損肝因素外所致，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）和NASH相關肝硬化[2]。我國的FLD發病率日益增高，FLD正成為我國最常見的慢性肝病之一，并嚴重危害人們健康。現將近年來對FLD的治療及研究現狀綜述如下。

1 流行病學及危險因素

FLD的患病率因性別、職業、年齡而有明顯的差異。陳尚茹等[3]調查廣東省江門市新會區3483例成人中發現FLD患病率21.57%。AFLD、可疑酒精性脂肪肝、NAFLD患病率分別為0.86%、0.69%、20.02%。肥胖及其相關的多元代謝紊亂較過量飲酒與FLD的關系更為密切。FLD主要為NAFLD，在中國的經濟發達區域，NAFLD的發病率是15%。NAFLD患病率很有可能在下一個10年內顯著增高。高血壓、超重及肥胖、糖尿病、多種代謝紊亂和年齡等都是FLD危險因素[4]。

2 發病機制

2.1 AFLD

乙醇在肝細胞內代謝產生的毒性代謝產物及引起的代謝紊亂是導致酒精性肝損傷的主要原因。乙醇的代謝產物乙醛有肝臟毒性，乙醛通過削弱過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）的功能和增加固醇調節元件結合蛋白-1（SREBP-1）的表達促使肝臟脂肪堆積。當脂肪酸的水平增加時，PPAR-α被激活，誘導脂肪酸代謝酶合成增加，調節脂肪酸到正常水平。在乙醛的誘導下，PPAR-α功能降低，SREBP-1表達加強，與脂肪代謝相關的酶合成減少，與脂肪合成相關的酶表達增加，脂肪合成增加。乙醇引起的內毒素血癥可能與酒精性脂肪肝的發病有關，內毒素（ET）可以刺激肝巨噬細胞（KC）釋放腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-8（IL-8）等細胞因子和炎癥介質。TNF-α與細胞膜上的TNF-α受體結合，增加肝內活性氧的形成，誘導肝細胞凋亡。IL-8是炎癥趨化因子，使中性粒細胞聚集在炎性部位，加重肝細胞損傷。TNF-α、IL-8對肝臟的損傷可能是AFLD發生的重要機制之一[5]。

2.2 NAFLD

NAFLD的發病機制復雜。“二次打擊”學說已被大多數學者認可，其認為初次打擊主要為胰島素抵抗（IR），IR通過促外周脂肪分解和高胰島素血癥引起肝細胞脂肪變性，并啟動細胞適應程序，而脂肪變性的肝細胞活力相對不足為氧應激提供了足夠的反應基質，結果脂肪變性的肝細胞對內、外源性損害因子的敏感性增強；二次打擊主要為隨著反應性氧化代謝產物增多，導致脂質過氧化伴細胞因子、線粒體解偶聯蛋白2和fas配體被誘導活化，進而引起脂肪變性的肝細胞發生炎癥、壞死甚至纖維化。活性氧簇（ROS）被認為是NAFLD的發生最為重要的因素。ROS產生在一次打擊，在二次打擊除通過調節線粒體膜通透性、誘導細胞凋亡并產生一系列的細胞因子以及炎性黏附因子來引起肝組織的纖維化外，還可自身攻擊不飽和脂肪酸，產生大量過氧化產物，并在可能存在遺傳性血色素沉積癥基因突變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統和瘦素的作用下，激活肝星狀細胞（HSC），誘發自身免疫，使機體抗氧化能力下降，并繼續產生大量ROS，造成嚴重的惡性循環，促肝纖維化的發展[6]。

3 病理學表現

AFLD的組織學特征難與NAFLD區別。Brunt[7]的分期分級標準對NASH進行分級：輕度NASH中氣球樣變的肝細胞少見，竇周纖維化也不明顯；中重度NASH中氣球樣變的肝細胞增多；至肝硬化時，脂變的肝細胞減少，氣球樣變的肝細胞呈彌散性，此時，肝細胞的竇周纖維化廣泛，小葉內纖維由細短到粗長，部分出現橋樣纖維，直至出現肝硬化。

4 臨床表現與診斷

4.1 臨床表現

FLD一般起病較隱匿，常因健康體檢或因冠心病、糖尿病、肝炎等其他疾病就診時而被發現，早期無特殊臨床表現，或僅見乏力、肝區不適或隱痛、腹脹、便溏等，體檢少數患者可有肝脾腫大。

4.2 診斷

肝活檢是診斷FLD及其嚴重程度的金標準。但是肝活檢有創傷性，一般患者難以接受。因此，影像學對FLD的診斷是目前臨床上運用最廣的一種診斷方法。超聲檢查目前已被臨床作為FLD的首選檢查方法，并被廣泛應用于人群發病率的流行病學調查[8]。

5 治療

FLD的防治目前主要是采取祛除病因、積極治療原發病、調節飲食、糾正不良行為、合理運動以及必要的藥物治療等綜合措施，達到及早逆轉消退和有效防止其并發癥發生的目的。

5.1 AFLD

通過戒酒和糾正營養不良可使大部分FLD逆轉。師俊萍[9]將68例AFLD患者隨機分為觀察組與對照組，各34例。在常規給予保肝、降脂藥的基礎上，觀察組加用還原型谷胱甘肽注射液和復方丹參滴丸；對照組加用甘草酸二銨注射液。結果2組治療后肝功能及肝纖維化指標變化比較差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組總有效率94.1%，對照組總有效率61.8%，差異有統計學意義（P＜0.05）。還原型谷胱甘肽聯合復方丹參滴丸治療AFLD、肝纖維化取得滿意療效。

5.2 NAFLD

5.2.1 西藥。（1）胰島素增敏劑：胰島素抵抗引起的脂質代謝異常是FLD形成的第一次打擊。因此胰島素增敏劑可能成為治療FLD的有效方法[10]。①雙胍類藥：代表藥為二甲雙胍，該藥能明顯增強外周組織對胰島素的敏感性，并有一定的減輕體重和高胰島素血癥的作用。②噻唑烷二酮類藥：降低脂肪細胞游離脂肪酸和腫瘤壞死因子的釋放，增加葡萄糖利用，同時提高胰島素的敏感性，抑制脂質過氧化和TNF-α的活性，并能夠選擇性地將脂肪從內臟轉移到皮下組織。（2）降脂藥：①吉非羅齊：具有促進肝臟對脂肪酸的攝取、轉運、氧化利用和保持細胞內環境脂質平衡的作用。②氯貝特：主要是通過抑制腺苷酸環化酶，使脂肪細胞內cAMP含量減少，抑制脂肪組織水解，使血中非醋化脂肪酸含量減少，導致肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）合成及分泌減少，同時其可使脂蛋白脂酶的活性增強，加速VLDL及甘油三酯（TG）的分解代謝，使血低密度脂蛋白（LDL）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及總膽固醇（TC）的含量減少。③奧利司他：奧利司他是胰脂肪酶的強效抑制劑，而胰脂肪酶是小腸中水解食物脂肪并有利于脂肪吸收（作為單酸甘油酯）的重要酶。研究已證實抑制脂肪酶活性可限制飲食中三酰甘油的吸收，從而抑制外源性脂肪的攝入。④彈性酶：正常人血液中彈性酶-彈性酶抑制劑是一個平衡系統，補充彈性酶可調節該系統的平衡，能阻止膽固醇的合成及促進膽固醇轉化成膽酸，加速膽汁排泄，從而降低血中TG、TC含量，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，并能使運往肝臟的脂肪減少。⑤其他：如二氯醋酸二異丙胺、熊去氧膽酸、HMG-CoA還原酶抑制劑[11]。多數降血脂藥可促進血液中的脂質運輸到肝臟代謝，而FLD時常伴有肝臟脂質代謝障礙，降脂藥應用不當易導致FLD加重和肝損害。目前，尚無直接證據證明任何降脂藥對FLD有直接的減少脂肪沉積的作用。（3）抗氧化劑：①還原型谷胱甘肽（GSH）：GSH是體內重要的抗氧化物之一，對維持細胞內氧化還原平衡至關重要。張啟杰等[12]將60例NAFLD患者隨機分為2組，治療組30例，靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿10 mL+還原型谷胱甘肽1200 mg，每日1次；對照組30例，多烯磷脂酰膽堿10 mL，每日1次。2組療程均為1個月。結果表明還原型谷胱甘肽聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD有良好療效。②維生素E、甜菜堿、極大螺旋藻等：氧應激和脂質過氧化反應作為二次打擊在NASH形成過程中起重要作用，阻斷氧應激和脂質過氧化反應可能對NASH有治療作用，因此抗氧化劑可能成為治療NASH的有效方法。維生素E具有一定的抗氧化作用，但要注意維生素E長期大量補充（＞400 IU·d－1）也可增加死亡率[13]。Aldo[14]在對NAFLD患者用極大螺旋藻治療，通過B超和生化檢查發現極大螺旋藻確實對NAFLD患者有良好的治療作用，可作為NAFLD的輔助治療藥物。（4）細胞色素P450抑制劑：西咪替丁是H2受體拮抗藥，同時也是細胞色素P450抑制劑[11]。實驗證實[15]西咪替丁能抑制NAFLD大鼠肝微粒體CYP450及同工酶CYP2E1表達，降低血清中透明質酸（HA）含量，改善肝功能，從而減輕NAFLD肝組織炎癥。（5）益生菌：益生菌對干擾腸肝軸的腸道菌群有調節作用。Lirussi等[16]檢索了4個肝病研究中心數據，結果只有2個非隨機實驗研究的初步資料提示益生菌有較好的耐受性，可改善肝功常規指標，降低脂質過氧化標記物。但因缺少隨機臨床試驗，還不能作出支持或反駁益生菌用于NAFLD或NASH的可能性。正常的腸道菌群對高脂血癥有重要的治療作用[6]。（6）抑制HSC活性：大麻素受體CB1阻斷藥可阻斷HSC信號，TGF-β抑制劑拮抗松弛素、鹵夫酮等抑制HSC活性。腎素-血管緊張素系統抑制劑可防止HSC的激活。

5.2.2 中醫藥。中醫藥以其整體思維和辨證論治在治療FLD方面有其獨特的優勢和良好的前景。中醫學認為引起FLD的病因多為過食肥甘厚味，或素體肥胖，或飲酒過度，或情志失調，或感受濕熱疫毒，或久病體虛以及食積、氣滯、疫氣等，從而引起肝失疏泄、脾失健運、濕邪內生、痰濁內蘊、腎精虧損、痰濁不化等。對肝郁氣滯型用柴胡疏肝散加減，痰濕困脾型用平胃散加味，濕熱內蘊型用加味柴胡湯，瘀血阻絡型用復元活血湯加味，陰虛肝郁型用滋水清肝飲加減[17]。羅開濤[18]取臍周八穴（水分、陰交、滑肉門、外陵、天樞、肝俞、期門、足三里、豐隆、曲池、三陰交）等穴治療肥胖性FLD 32例，施以提插捻轉補瀉手法，加以電針連續波，以患者能耐受為度，留針30 min，隔日1次，12次為1療程，一般2～3個療程。結果，臨床治愈18例，顯效8例，有效4例，無效2例。黃妙興等[19]將28例NAFLD患者隨機分為2組。12例對照組進行基礎護肝治療，16例治療組在對照組基礎上口服強肝膠囊。治療6個月前后觀察患者的臨床癥狀、肝功能、血清肝纖維化指標、氧化應激指標、活檢肝臟病理變化情況。結果表明各項指標均有明顯改善，治療組與對照組治療后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。強肝膠囊可以改善肝臟炎癥、促進肝內脂肪代謝、保護肝細胞并對逆轉肝纖維化有一定作用。

6 預后與轉歸

FLD的病程分4階段，即單有脂肪肝、脂肪肝炎、脂肪肝炎伴纖維化、肝硬化。FLD患者如沒有肝纖維化，至少10年內預后良好；如出現橋狀纖維化或肝硬化則預后極差。其他因素如糖尿病、肥胖患者及其相關并發癥均可增加其病死率[20]。AFLD病情較嚴重，但大多數患者在戒酒后可逐漸消失。也有39%患者發展為肝硬化，發生肝功能衰竭，危及生命。

7 討論

隨著人口老齡化、生活水平的提高、飲食結構和生活方式的改變，FLD發病率在我國正逐年升高。目前對FLD的發病機制有了較多的了解，但FLD的發病機制復雜，研究還有待深入。由于現在并沒有理想的治療藥物，故普及防治知識、推廣各種預防保健及采取綜合治療方法都是防治FLD的重要措施。

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