藥物臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物管理存在的問題與對(duì)策

沈玉紅，張正付，李正奇（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，北京市 100061）

臨床試驗(yàn)是指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，其目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性[1]。藥物臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)過(guò)程中的一個(gè)重要階段，其結(jié)果是藥品注冊(cè)上市的主要依據(jù)。為保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，藥物臨床試驗(yàn)的全過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格按照《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）進(jìn)行。

試驗(yàn)用藥品是指用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品或安慰劑。GCP是有關(guān)臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、分析總結(jié)等全過(guò)程的基本要求，其中對(duì)試驗(yàn)用藥品的管理作了明確的規(guī)定。試驗(yàn)藥物的管理是否規(guī)范，會(huì)直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量，因此試驗(yàn)用藥品管理是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場(chǎng)檢查和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目檢查的一項(xiàng)重要內(nèi)容。本文就目前在國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場(chǎng)檢查與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的試驗(yàn)藥品管理各個(gè)環(huán)節(jié)中存在的問題作一歸納，并進(jìn)一步探討其應(yīng)對(duì)措施。

1 藥物臨床試驗(yàn)中藥品管理各個(gè)環(huán)節(jié)存在的問題

1.1 接收

藥品管理員在接收試驗(yàn)藥物時(shí)，未確認(rèn)藥物名稱、批號(hào)等信息是否與申辦者提供的藥檢報(bào)告一致，忽略了試驗(yàn)藥物的有效期，沒有認(rèn)真核對(duì)藥物數(shù)量、劑型、包裝和標(biāo)簽等和試驗(yàn)方案是否一致；試驗(yàn)藥物由快遞送達(dá)，未按規(guī)定保存運(yùn)送單；分批送達(dá)的試驗(yàn)藥物批號(hào)有改變時(shí)，沒有要求申辦者提供新批號(hào)的藥檢報(bào)告；對(duì)溫度有特殊要求的，無(wú)運(yùn)輸過(guò)程和藥物交接時(shí)的溫度記錄；填寫“試驗(yàn)用藥品接收記錄表”時(shí)，沒有申辦者和藥品管理員雙方簽字確認(rèn)。

1.2 保管

試驗(yàn)藥物在保管過(guò)程中沒有做到專人專柜管理；藥物存放缺少詳細(xì)的溫、濕度記錄，未按照藥物生產(chǎn)廠家提供的貯藏條件合理保管，沒有有效的防霉、防蟲和避光措施；對(duì)于周期較長(zhǎng)的試驗(yàn)用藥物，在特殊氣候條件下，沒有按要求及時(shí)清點(diǎn)、查看，過(guò)期藥物仍存放于試驗(yàn)藥物柜中，甚至繼續(xù)用于臨床試驗(yàn)。

1.3 分發(fā)

藥品管理員在分發(fā)試驗(yàn)用藥品時(shí)，雙方未及時(shí)規(guī)范地填寫“試驗(yàn)用藥品分發(fā)記錄表”，缺少簽名和日期；分發(fā)數(shù)量沒有記錄到最小劑量；試驗(yàn)用藥品有破損、丟失，未及時(shí)登記并注明原因；雙盲對(duì)照藥物在發(fā)藥前沒有嚴(yán)格核對(duì)隨機(jī)分組編號(hào)，破壞了隨機(jī)性；試驗(yàn)用藥品未按照要求無(wú)償提供給受試者。

1.4 使用

簽署知情同意書之前，研究者就讓受試者使用藥物；分發(fā)過(guò)的試驗(yàn)用藥沒有在醫(yī)囑單或病程記錄中體現(xiàn)；試驗(yàn)藥物給非受試者使用；已發(fā)出去的藥物受試者未服用，下次隨訪收回又發(fā)給另一位受試者；合并用藥未記錄或記錄不全面；違反合并用藥規(guī)定沒有剔除。受試者服用過(guò)程中藥物超過(guò)有效期。

1.5 回收

臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，發(fā)藥人員沒有將“受試者用藥登記表”和剩余試驗(yàn)藥物，以完整包裝形式返還給試驗(yàn)藥品管理員，雙方缺少簽字確認(rèn)；藥品管理員未認(rèn)真清點(diǎn)剩余試驗(yàn)用藥物，沒有及時(shí)記錄剩余數(shù)量；剩余數(shù)量和“病例報(bào)告表”記錄的已使用藥量的總和，與試驗(yàn)用藥物領(lǐng)取總量不相符；剩余試驗(yàn)用藥物沒有單獨(dú)存放。

1.6 銷毀

剩余試驗(yàn)用藥物回收后，相關(guān)人員沒有在“剩余藥物處置登記表”上填寫回收或銷毀記錄并簽名；沒有退還給申辦者，或者在沒有見證人的情況下自行銷毀；藥物銷毀方式方法不規(guī)范，銷毀記錄不完整。

1.7 質(zhì)控

試驗(yàn)藥物的質(zhì)控沒有納入整個(gè)機(jī)構(gòu)的質(zhì)控體系，僅落實(shí)在臨床專業(yè)層面；試驗(yàn)藥物管理人員分工不明確，沒有質(zhì)控人員，或由監(jiān)查員完成藥物登記表；質(zhì)控人員不熟悉臨床試驗(yàn)方案與試驗(yàn)藥品管理的要求，無(wú)PI的授權(quán)書；質(zhì)控人員與研究人員缺乏溝通；沒有使用試驗(yàn)用藥的病例未予剔除，仍納入全分析集（FAS）。

2 加強(qiáng)臨床試驗(yàn)藥物管理的思路與對(duì)策

2.1 建立完善的臨床試驗(yàn)用藥物管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

臨床試驗(yàn)用藥物各環(huán)節(jié)均需有嚴(yán)格的管理制度和SOP并遵照?qǐng)?zhí)行，同時(shí)根據(jù)實(shí)際情況逐步修訂完善。試驗(yàn)用藥品須專人負(fù)責(zé)嚴(yán)格管理，按其特殊要求（溫度、濕度、光度）儲(chǔ)存，定期檢查藥品的質(zhì)量。臨床試驗(yàn)用藥品的接收、保管、發(fā)放、回收、銷毀等均應(yīng)有記錄。研究者必須保證臨床試驗(yàn)中使用的所有試驗(yàn)藥品僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其劑量與用法應(yīng)嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案，剩余藥品退還申辦者，不得把試驗(yàn)藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。監(jiān)查員負(fù)責(zé)對(duì)試驗(yàn)藥品的供給、使用、儲(chǔ)藏及剩余藥品的處理過(guò)程進(jìn)行檢查和監(jiān)督，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和改正存在的問題；對(duì)試驗(yàn)用藥品管理存在的問題要進(jìn)行隨訪，并記錄隨訪監(jiān)查結(jié)果，保證試驗(yàn)用藥品僅用于試驗(yàn)中。

2.2 加強(qiáng)GCP培訓(xùn)

針對(duì)目前試驗(yàn)藥品管理的各個(gè)環(huán)節(jié)存在的問題，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)GCP法律法規(guī)、管理制度和SOP的培訓(xùn)，強(qiáng)化試驗(yàn)各環(huán)節(jié)相關(guān)人員對(duì)GCP的認(rèn)識(shí)。藥物管理人員應(yīng)參加臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)議，熟悉臨床試驗(yàn)的研究方案，使臨床試驗(yàn)藥物管理嚴(yán)格按照SOP進(jìn)行。接受藥物時(shí)認(rèn)真核對(duì)標(biāo)簽上的名稱、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量等，檢查批號(hào)是否與藥檢報(bào)告一致；按儲(chǔ)存條件保管試驗(yàn)藥物，防止因儲(chǔ)存不當(dāng)影響試驗(yàn)藥物的質(zhì)量；嚴(yán)格按照藥物隨機(jī)編號(hào)依次分發(fā)，以確保臨床試驗(yàn)的隨機(jī)性；根據(jù)試驗(yàn)方案的要求設(shè)計(jì)用藥記錄卡，并指導(dǎo)受試者記錄，試驗(yàn)結(jié)束后收回作為原始文件保存；在回收試驗(yàn)用藥時(shí)，認(rèn)真清點(diǎn)，將剩余數(shù)量如實(shí)記錄。

2.3 以依從性管理帶動(dòng)臨床試驗(yàn)藥物的管理[2]

在藥物臨床試驗(yàn)中，依從性包括受試者對(duì)醫(yī)囑的執(zhí)行程度和研究者對(duì)方案的遵照程度。一種藥物能否發(fā)揮其應(yīng)有的療效，首先取決于該藥物是否被正確地服用，不依從或依從性差是導(dǎo)致治療無(wú)效的最常見的原因；在分析結(jié)果時(shí)，也是造成偏倚的一個(gè)重要的因素。因此，受試者的依從性與試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量密切相關(guān)。藥物臨床試驗(yàn)中，要認(rèn)真分析導(dǎo)致受試者不依從或依從性差的原因，根據(jù)真正原因，采取相應(yīng)的措施，如按日程表包裝藥物或貼上標(biāo)簽、用藥時(shí)間表等來(lái)方便受試者服藥，在藥物外包裝上設(shè)置定時(shí)發(fā)聲或發(fā)光的裝置來(lái)提醒受試者服藥，以提高受試者依從性。針對(duì)研究者依從性問題，除了要提高研究者的職業(yè)道德和研究水準(zhǔn)外，建立完善的質(zhì)量保證體系是預(yù)防和減少研究者低依從性的關(guān)鍵。

2.4 電子化數(shù)據(jù)管理?xiàng)l件下的動(dòng)態(tài)藥物管理[3，4]

自20世紀(jì)90年代起，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家就開始在臨床試驗(yàn)過(guò)程中廣泛應(yīng)用電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)也逐步引入了電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。傳統(tǒng)模式的藥物管理，對(duì)于同一受試者，其藥物號(hào)就是隨機(jī)號(hào)，每一個(gè)受試者的所有藥物一次性編號(hào)包裝，中途退出試驗(yàn)的受試者已編號(hào)藥物不可再用；對(duì)于療程長(zhǎng)、訪視周期多的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，待訪視的受試者藥物存量很多，后期發(fā)藥時(shí)要在眾多的藥物中找到相應(yīng)隨機(jī)號(hào)的包裝盒，會(huì)大大增加藥物管理員的工作量。而電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)能根據(jù)臨床方案要求，通過(guò)應(yīng)用中心隨機(jī)系統(tǒng)在隨機(jī)化分組的同時(shí)，進(jìn)行動(dòng)態(tài)研究藥物配送、藥物發(fā)放、藥物損毀管理和藥物有效期監(jiān)測(cè)。因此，建立全過(guò)程的、動(dòng)態(tài)的質(zhì)量控制模式將成為提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理質(zhì)量的關(guān)鍵，可實(shí)現(xiàn)對(duì)試驗(yàn)用藥的在線動(dòng)態(tài)管理與實(shí)時(shí)記錄，提高數(shù)據(jù)管理的安全性。目前要通過(guò)政府引導(dǎo)具備一定條件的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)真學(xué)習(xí)借鑒國(guó)外的先進(jìn)方法和經(jīng)驗(yàn)，提高臨床試驗(yàn)藥物管理的水平，并進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)整體藥物臨床試驗(yàn)管理水平的提高。

3 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)階段，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥品管理的各個(gè)環(huán)節(jié)存在諸多不完善的地方，其任何一個(gè)環(huán)節(jié)的不規(guī)范都會(huì)影響到試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、準(zhǔn)確性與客觀性。為了保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物的規(guī)范化管理，通過(guò)不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)積極探索新的管理方法，建立一套嚴(yán)格、規(guī)范、可操作性強(qiáng)的試驗(yàn)藥物管理機(jī)制，并貫穿于臨床試驗(yàn)的全過(guò)程，以便更好地為人民的生命健康安全提供保障。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].2003.

[2]王曉霞，李育民，高 瑾，等.藥物臨床試驗(yàn)中受試者的依從性問題研究[J].中國(guó)藥物與臨床，2009，9（6）：507.

[3]邵明義，魏 明，段俊國(guó)，等.電子化數(shù)據(jù)管理?xiàng)l件下的臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制模式[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2010，29（9）：708.

[4]徐 帆，徐貴麗，李浩瑜，等.藥物臨床試驗(yàn)電子化數(shù)據(jù)采集管理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與應(yīng)用[J].中國(guó)藥房，2010，21（41）：3860.