黃連素降血糖的研究進展

程 皓 (北京宣武中醫醫院老年病科，北京 100050)

黃連素降血糖的研究進展

程 皓 (北京宣武中醫醫院老年病科，北京 100050)

黃連素;糖尿病

黃連素又稱小檗堿(Ber)，主要存在于毛茛科植物黃連、黃柏、三棵針中，屬異喹啉生物堿〔1〕，臨床常制成鹽酸黃連素應用，具有較強的抗菌作用。在臨床上常用其治療菌痢、胃腸炎等疾病。隨著近年研究的深入還發現了Ber的其他作用:①發現與鈣劑聯合治療病態竇房結綜合征有一定療效〔2〕。②臨床報道Ber對高血壓病人收縮壓與舒張壓均有顯著降低作用〔3〕。③抗心衰作用，通過促進心肌細胞Ca2+內流及擴張血管而發揮作用。④對血清總膽固醇及甘油三酯均有降低作用〔4〕。⑤增強非特異免疫反應，因其具有氮二角的化學結構，所以在抗腫瘤方面也顯示了很好的活性。近十年來研究發現Ber不僅具有降壓、降脂、抗氧化等作用，而且本身還是較強的醛糖還原酶抑制劑。在治療糖尿病，特別是2型糖尿病及其并發癥上，效果明顯，具有廣泛的應用前景。本文就Ber降糖藥理作用研究及臨床應用進展做一綜述。

1 降血糖機制動物實驗研究

1.1 黃連素對葡萄糖代謝的影響 Ber可以抑制以丙氨酸為底物的糖異生作用，且Ber的降血糖程度與血中乳酸水平呈現良好的相關性。提示Ber可能是通過抑制肝臟的糖異生和(或)促進外周組織的葡萄糖酵解而產生降血糖作用。王琦〔5〕等研究發現，中藥單體成分大黃素、Ber通過增加培養液中葡萄糖的消耗、增加細胞內糖原含量以及上調HepG2細胞上瘦素受體mRNA的表達水平來預防IR的發生，從而為臨床上預防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)提供理論依據。

1.2 對胰島β細胞的影響 Ber對胰島β細胞的修復具有促進作用。閆秀敏〔6〕、唐玲光〔7〕等認為，Ber可抑制糖原異生，促進外周組織的葡萄糖酵解，具有抗升糖激素的作用，促進胰島β細胞再生和功能的恢復，提高抗病力等。陳廣〔8〕等觀察證實Ber具有明顯改善2型糖尿病大鼠高血糖、高血脂的作用，并且發現Ber既能改善靶組織的胰島素抵抗，又能促進胰島β細胞分泌胰島素。

1.3 增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗 胰島素抵抗是多種代謝相關疾病的共同致病基礎，是機體對一定量的胰島素反應性減低的異常狀態，是導致糖尿病的重要因素。研究證實Ber可以改善高脂飲食大鼠的胰島素抵抗〔9〕。此外，崔琳琳〔10〕等研究發現，Ber干預后胰島素敏感性增加，血清游離脂肪酸降低，同時脂肪細胞面積減少，可使胞膜胰島素受體密度提高。殷峻〔11〕等認為Ber通過降低大鼠血清游離脂肪酸和甘油三酯來增強機體的胰島素敏感性。Ber可以通過抑制脂肪細胞瘦素的分泌，抑制瘦素及抵抗素mRNA的表達而達到改善胰島素抵抗的作用〔12〕。劉栩晗〔13〕等證實Ber降低2型糖尿病血糖的作用機制可能與提高肝臟GcK mRNA的表達和降低G6P、PEPCK mRNA的表達有關。

1.4 抑制α-糖苷酶 Ber可以有效抑制Caco-2細胞中的雙糖酶的活性〔14〕。Ber通過抑制小腸上皮細胞上蔗糖酶、麥芽糖酶等二糖酶活力，減少葡萄糖吸收，降低餐后高血糖，被證實是一種新型α-糖苷酶抑制劑。此外腸道菌群發酵會產生腹痛、腹瀉等副作用;而Ber自身具有殺菌抑菌作用，有效地避免了這種副作用的發生〔15〕。

1.5 增加脂肪細胞的葡萄轉運和葡萄糖消耗量 葡萄糖轉運是糖酵解、脂質合成和糖原合成的限速步驟，葡萄糖轉運蛋白(GLUT)是細胞轉運葡萄糖的載體〔18〕。周麗斌等〔17～19〕觀察到，Ber可以促進脂肪細胞的葡萄糖的轉運和消耗，其能單獨增加脂肪細胞葡萄糖的消耗量但遠不如胰島素迅速〔20〕。最近研究提示Ber對葡萄糖的轉運PI-3K/Akt途徑無關;同時發現Ber不增加GLUT4的基因表達以及GLUT4的細胞轉位，推測Ber的降糖作用可能與GLUT4以外的轉運體有關〔21〕。

1.6 抗高血糖作用 Ber具有抗高血糖的作用，其機制是抑制人類蛋白酪氨酸磷酸酶1B(h-PTP 1B)的活性。研究發現帶有正電荷的Ber中的氮原子可以與h-PTP 1B帶負電荷的ASP48結合，競爭性抑制其表達(Ki=91.3 nmol/L)〔22〕。

2 Ber降糖的臨床應用

2.1 單味Ber治療糖尿病 觀察結果表明單用Ber治療2型糖尿病療效顯著，且發現病人血糖下降穩定，證實Ber治療2型糖尿病療效肯定，且安全、方便，無低血糖反應，與其他降糖藥合用有協同作用〔23～27〕。

2.2 Ber與西藥對照治療糖尿病

2.2.1 Ber與二甲雙胍 Ber與二甲雙胍隨機對照，證實聯合Ber組降糖效果良好，明顯優于只用二甲雙胍對照組〔28〕。

2.2.2 Ber與磺脲類 吳麗文〔29〕近期療效觀察提示Ber合用小量優降糖治療糖尿病與單一降糖藥比較，療效優于單一用藥，提示兩者有協同作用。

治療磺脲類繼發性失效糖尿病，加用Ber治療后，患者空腹血糖、餐后2 h血糖與治療前比均明顯下降，血清胰島素水平下降，優降糖用量較治療前減少，治療中未見明顯不良反應及藥物毒副作用〔30，31〕。磺脲類聯合Ber治療2型糖尿病，觀察證實其可使患者周圍組織胰島素受體的敏感性增強，從而降低血糖，尤以餐后血糖降低更明顯，且無不良反應〔32，33〕。

李柱〔34〕等研究證實，Ber與格列吡嗪類合應用治療2型糖尿病具有良好的協同作用，無明顯的毒副作用，且對于預防2型糖尿病的并發癥如脂類代謝異常有良好作用。

2.2.3 Ber與噻唑烷二酮類 徐方江〔35〕等觀察Ber聯合吡格列酮治療早期糖尿病腎病，證實兩者聯用能明顯減少尿微量清蛋白排泄，對早期糖尿病腎病有良好的治療作用。

2.3 黃連素聯合中藥治療糖尿病 六味地黃丸(濃縮丸)〔36〕、玉泉丸〔37〕等藥物與 Ber合用，治療糖尿病及其并發癥也取得了較好的效果，且無明顯毒副作用。陸付耳〔38〕黃連解毒湯和Ber合用觀察證實，兩藥合用不僅有效降糖調脂，而且對糖尿病常見并發癥胃輕癱及腸道功能紊亂有治療作用。

3 治療糖尿病并發癥的實驗研究

3.1 抗氧化作用 自由基的含量增加，是引發糖尿病并發癥的又一重要因素。糖尿病患者體內自由基生成過多，同時對其清除能力下降，自由基積聚可使血管，神經及晶狀體等組織嚴重受損，導致糖尿病性腎病、心腦血管疾病、周圍神經病變和眼部病變。鄭凌云〔39〕等研究了Ber對自由基的影響，發現應用Ber組乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)含量明顯降低，超氧化物歧化酶(SOD)含量則明顯升高。

3.2 對神經傳導速度的影響 華衛國〔40〕等建立糖尿病性神經病變(DN)大鼠模型，測定坐骨神經的傳導速度。發現應用Ber組的DN大鼠神經傳導速度顯著提高。提示Ber對DN大鼠的神經傳導速度有顯著的糾正作用。

藍星蓮〔41〕等用BL-420生物功能信號采集記錄系統測定NCV的方法觀察不同劑量的Ber(Ber)對2型糖尿病周圍神經病變(DPN)大鼠空腹血糖(FBG)、痛閾及神經傳導速度(NCV)的影響。結果證實用Ber治療的后期能使消瘦大鼠的體質量回升。Ber還可明顯降低2型DPN大鼠的FBG，且大劑量Ber對2型DPN大鼠的周圍神經病變有明顯的改善作用。

3.3 改善血液流變作用 糖尿病患者均有不同程度的微循環障礙，凝血系統的功能普遍異常，Ber能顯著降低血小板聚集、改善血液流變學，對防治糖尿病血管病變具有重要意義。郝敏等〔42〕關于Ber抗糖基化作用的研究證實晚期糖基化終產物AGEs是糖尿病微血管并發癥發生和發展的關鍵致病因素。Ber對Ⅰ/Ⅱ型糖尿病有顯著的降糖作用，可明顯抑制AGEs的形成及并對AGEs引起的胰島微血管內皮細胞的損傷有顯著的保護作用。

3.4 對細胞因子的影響 脂聯素有改善胰島素抵抗的作用，而胰島素抵抗時瘦素和抵抗素升高。在體外實驗中，谷衛〔43〕發現Ber使3T3-L1脂肪細胞脂聯素的表達增加，增加脂聯素表達的作用。周麗斌等〔12〕報道，Ber具有改善胰島素抵抗的作用，抑制脂肪細胞瘦素(leptin)和抵抗素(resistin)的表達。Ber對這3種脂肪細胞因子的表達調控均能促進胰島素敏感性。3.5 對糖尿病腎病的作用 李凝〔44〕等研究Ber對糖尿病大鼠早期腎臟血流動力學的干預作用，通過觀察模型組大鼠尿量、腎重/體重比值、血糖、尿微量白蛋白、肌酐清除率、腎組織NO水平等，證實Ber能延緩糖尿病大鼠早期腎臟結構和功能損害的進程，其機制可能與Ber抑制糖尿病大鼠腎組織iNOS蛋白的表達，從而抑制NO的產生有關。

4 安全性評價

目前臨床常用的磺脲類、雙胍類降糖藥均對肝臟有不同程度的損害，而其他胰島素增敏劑如曲格列酮，可引起嚴重肝損害，已停用。Ber臨床應用尚未見有肝毒性的報道，且具有保護肝功能作用。李梅愛〔45〕等研究發現 Ber可以減輕脂多糖(LPS)引起的肝臟損傷。另外，Ber還具有良好的降酶效果〔46〕。因此，Ber適合肝病并發糖尿病患者。相關研究表明Ber對腎功能也起到一定的保護作用。臨床觀察Ber治療早期糖尿病腎病，取得滿意效果，表明Ber有確切的保護腎功能的作用，對治療早期糖尿病腎病有顯著療效〔47〕。此外，當Ber達到降糖劑量后，再加大劑量亦不引起低血糖的報道，因此在臨床應用中較安全，除少數患者出現便秘外，未見其他不良反應。Ber在各臟器的分布以肝臟最高，心、腎、胰臟次之，再次是肺和脾臟，服用黃連粉的小鼠各組織藥物含量高于Ber組。

5 結語

隨著人口老齡化的加速和人們生活方式的改變，糖尿病患者日趨增多。據初步統計，在世界范圍內成人糖尿病患者人數至2025年預計可占世界人口的5.4%，屆時我國糖尿病人口可達3 800萬，其中2型糖尿病患者占95%左右〔48〕，糖尿病及相關并發癥對健康造成危害，嚴重影響患者的生活質量。因此，在天然藥物中尋找安全有效的降血糖及防治糖尿病并發癥的藥物具有重要意義。近十年研究結果表明，Ber通過促進糖原合成，抑制糖異生，同時能促進胰島細胞的修復，阻滯K+通道而增加Ca2+內流從而促進胰島素分泌改善胰島素抵抗狀態，具有與二甲雙胍相類似的增加胰島素的敏感性等作用;另一方面，Ber具有抑制醛糖還原酶的活性，降低機體內自由基的生成，促進神經傳導，降低血液黏度，抑制免疫反應等活性，能有效對抗糖尿病并發癥。

6 展望

現有文獻分析可同見，研究中存在的問題:①缺乏大規模的臨床樣本;②口服Ber的推薦劑量是0.3～0.9 g/d，而目前治療糖尿病的報道中很多超過了這個劑量，達到1.5 g/d甚至更多。目前雖然沒有加大劑量后引起毒副作用的報道，但長期大劑量使用的安全性未見報道;③有關Ber藥物代謝方面的報道較少，其在體內代謝產物的結構鑒定及生理活性尚需進一步研究。進一步探明Ber的作用機制，尋找一種最有效的給藥途徑，研制一種最佳的制劑或藥物聯用方式，最大限度地減少和預防其不良反應，包括Ber在臨床應用時，確立該藥相對應的中醫證型以達到臨床最佳療效等都值得進一步探討。值得期待的是，未來對于Ber在更廣泛領域的研究必將達到一個更高的水平。

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A

1005-9202(2011)24-4994-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2011.24.133

程 皓(1982-)，女，住院醫師，主要從事糖尿病強化治療、腦血管病康復期中西醫治療研究。

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〔2010-11-01收稿 2011-03-17修回〕

(編輯 王芳華/張 慧)