阿爾茨海默病中β淀粉樣蛋白對星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用

王 琦 周海霞

(九江學(xué)院醫(yī)學(xué)部，江西 九江 332000)

阿爾茨海默病(AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以老年斑(SP)，神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)和突觸丟失為主要病理改變。構(gòu)成SP的主要成分是β-淀粉樣蛋白(Aβ)?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為AD主要是由大腦特異區(qū)域的Aβ神經(jīng)毒性蓄積所引起〔1〕。星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocyte，AC)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫吞噬細(xì)胞，是膠質(zhì)細(xì)胞的主要類別，幾乎囊括了膠質(zhì)細(xì)胞的所有功能。在神經(jīng)退行性疾病，如AD和帕金森病患者的大腦中存在大量活化的AC〔2〕?；罨笮纬傻姆磻?yīng)性AC既產(chǎn)生和釋放神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子，也能分泌細(xì)胞毒因子、炎癥因子、補(bǔ)體蛋白等，參與AD的病理過程〔3〕。AD患者AC的激活及其所分泌細(xì)胞因子的改變通常比典型的病理改變早十多年。盡管目前AD病理機(jī)制還不清楚，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Aβ沉積激活A(yù)C是AD的重要病理機(jī)制。本文就Aβ對AC在AD病變機(jī)制中的作用簡要綜述。

1 Aβ與AC的活化

Aβ是100 kD左右的淀粉樣前體蛋白(APP)在β-分泌酶、γ-分泌酶作用下形成的多肽片段，長度在39～43個(gè)氨基酸范圍，在體內(nèi)以單體、寡聚體或纖維狀形式存在。Aβ是細(xì)胞的固有成分，在正常人腦脊髓液中可溶性Aβ和AD中出現(xiàn)的濃度相同，這說明Aβ是一種自然而非病理性的產(chǎn)物〔4〕。

AC增生與激活在AD的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。AD患者腦內(nèi)伴有明顯膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，斑塊周圍發(fā)現(xiàn)了大量AC。Aβ可以引起AC的活化，在動(dòng)物模型中Aβ斑塊和激活A(yù)C之間具有量效關(guān)系。AD患者中激活的AC顯著高于對照組，凋亡神經(jīng)元數(shù)目顯著增高，說明激活的AC在SP的形成中起到重要作用〔5〕。在大鼠腦內(nèi)注射Aβ，伴有以AC為主膠質(zhì)細(xì)胞顯著增生。Kimura等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，在AD典型病理改變出現(xiàn)前即可發(fā)現(xiàn)AC對Aβ的反應(yīng)增強(qiáng)，通過PCR和ELISA檢測發(fā)現(xiàn)，Aβ可誘導(dǎo)AC快速產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，從而減輕Aβ所致神經(jīng)毒性。應(yīng)用免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)，混合培養(yǎng)體系中APP/PS1雙基因轉(zhuǎn)雜細(xì)胞株平均光密度值明顯低于單獨(dú)培養(yǎng)體系，說明AC的存在明顯干預(yù)了APP/PS1表達(dá)，提示AC可能在初期對神經(jīng)元提供保護(hù)，并整理死亡細(xì)胞釋放的代謝物如APP等〔7〕。在AD的大腦的AC內(nèi)存在Aβ，同時(shí)，活化的AC圍繞在神經(jīng)炎性斑塊周圍，過度表達(dá)一系列有害的炎癥分子如白介素1B(IL-1B)、白介素 6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素8(IL-8)、活性氧物質(zhì)，作為初始的典型炎癥反應(yīng)，這些物質(zhì)對神經(jīng)元有毒性作用，促使神經(jīng)元凋亡〔3，8〕。超微結(jié)構(gòu)分析表明，AD大腦中AC在加工過程中會(huì)使Aβ斑塊變成碎片，Aβ1-42的數(shù)量與AD的局部病理學(xué)密度密切相關(guān)，并且在Aβ和神經(jīng)元之間形成保護(hù)性的屏障〔9〕。

Aβ可以使AC活化，但是不同狀態(tài)的Aβ對AC作用后產(chǎn)生的結(jié)果不同。Jill White等研究發(fā)現(xiàn)寡聚體Aβ介導(dǎo)了早期的IL-1β的高效表達(dá);相比之下，纖維狀A(yù)β作用于AC后，IL-1β含量隨時(shí)間的延長逐漸增加。寡聚體Aβ可以使AC分泌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOs)、一氧化氮(NO)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)炎癥分子，纖維狀A(yù)β則不能，說明寡聚體Aβ可以引起早期且長久的炎癥反應(yīng)，而纖維狀A(yù)β分泌的前炎癥分子量很少，這與AD長期的慢性炎癥相符〔10〕。

2 Aβ與AC的神經(jīng)毒性

異常的Aβ的聚集是形成AD病理改變的關(guān)鍵。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為:異常的Aβ的聚集激活A(yù)C，AC激活促進(jìn)Aβ沉積，形成惡性循環(huán)，從而促進(jìn)AD病理改變。Andrey等利用熒光成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，Aβ偏愛作用于與神經(jīng)元混合培養(yǎng)中的源自大鼠大腦皮層和海馬的AC，引起Ca2+瞬時(shí)增加，結(jié)果導(dǎo)致活性氧類似物(ROS)產(chǎn)生和谷胱甘肽的損耗〔11〕。

雖然目前Aβ直接激活A(yù)C釋放炎性分子，并產(chǎn)生細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)機(jī)制沒有完全被闡明，但Aβ和AC細(xì)胞表面受體互相作用已被證實(shí)。這些細(xì)胞受體包括高級糖基化終產(chǎn)物受體、清道夫受體，還有鈣通道信使通路、蛋白激酶C、酪氨酸蛋白激酶依賴第二信使通路等都和Aβ介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)有關(guān)〔12〕。激活的AC具有吞噬功能，可吞噬并降解Aβ，同時(shí)分泌細(xì)胞因子如 IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8、活性氧物質(zhì)，表明神經(jīng)元的損傷是由激活的AC分泌的產(chǎn)物引起的，而不是由Aβ直接作用引起神經(jīng)元損傷。而在Aβ沉積部位，一旦活化的AC吞噬清除Aβ，可能導(dǎo)致其本身進(jìn)一步的活化。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)NO表達(dá)水平的增高和神經(jīng)變性疾病，如AD密切相關(guān)。激活的AC是腦氧自由基的主要來源。被Aβ激活的AC不僅有形態(tài)學(xué)上的改變，也活化了誘導(dǎo)性iNOS，一氧化氮產(chǎn)物增加。免疫反應(yīng)和炎癥刺激可以激活NOS，使細(xì)胞釋放NO。神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性激活小膠質(zhì)細(xì)胞和AC，大量表達(dá) iNOS，產(chǎn)生大量的 NO〔13，14〕。NO 可以直接抑制參與線粒體電子傳遞及檸檬酸循環(huán)有關(guān)的酶，氧自由基與一氧化氮結(jié)合形成高度攻擊性的過氧化亞硝基陰離子，損傷神經(jīng)元。被Aβ激活的AC能夠產(chǎn)生ROS(reactive oxygen species)等活性氧介質(zhì)，ROS誘導(dǎo)了Aβ的神經(jīng)毒性作用，激活了NF-κB(nuclear factorkappa B)，增加了Caspase-3酶的活性，加速了細(xì)胞凋亡〔15〕。但Jacobsen等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，小于18月齡的TG轉(zhuǎn)基因AD鼠腦中AC雖處于激活狀態(tài)，但Aβ總量并無明顯增加。

AC對Aβ代謝途徑同樣產(chǎn)生影響。AC可能通過下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞清道夫受體或改變與吞噬有關(guān)的營養(yǎng)因子來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對SP的吞噬功能，以促進(jìn)腦內(nèi)Aβ的沉積。但Wyss-Coray等〔17〕報(bào)告 AC釋放的 TGF-β1促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的清除，抑制典型AD病理改變。另外，Aβ沉積與AC對局部微循環(huán)調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。Takahino等〔18〕通過組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，由于AC的異常激活導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流的增加，產(chǎn)生血管收縮異常和不穩(wěn)定性增加，從而導(dǎo)致早期AD模型鼠腦血管周圍的Aβ沉積。

3 Aβ對AC脂質(zhì)代謝的影響

3.1 Aβ對AC中載脂蛋白E的影響 載脂蛋白E(ApoE)被認(rèn)為是與脂質(zhì)體轉(zhuǎn)移和神經(jīng)元?jiǎng)討B(tài)平衡功能相關(guān)的重要的脂蛋白，在AC中其功能是轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇和磷脂到神經(jīng)元以供樹突及突觸重塑。ApoE主要由AC、Schwann細(xì)胞等合成，大腦皮層神經(jīng)元攝取AC合成的ApoE，從而影響神經(jīng)元的代謝。ApoE由三種相似的變異體表達(dá)，ApoE4的變異體是AD形成的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。

通過對ApoE轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，ApoE4與發(fā)病危險(xiǎn)的增加有很大關(guān)系。Mahley等〔19〕通過對神經(jīng)元和AC表達(dá)ApoE3或ApoE4的轉(zhuǎn)基因鼠的病理改變和行為學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)ApoE4的鼠腦組織病理切片中突觸前末梢明顯減少，淀粉樣斑沉積增加，tau蛋白磷酸化增加，學(xué)習(xí)和記憶能力下降，而表達(dá)ApoE3的轉(zhuǎn)基因鼠卻未出現(xiàn)明顯的上述改變。因此，AD患者所具有的ApoE基因型的差異和攜帶比例決定了其發(fā)病年齡和預(yù)后的差異〔20〕。當(dāng)個(gè)體同時(shí)攜有編碼腦內(nèi)膽固醇消除限速酶的膽固醇24S-羥化酶的CYP46基因TT基因型和ApoE等位基因時(shí)，可使個(gè)體晚發(fā)性AD的風(fēng)險(xiǎn)提高5～8倍〔21〕。

LaDuetal和Ighavboa等證實(shí)在AC中只有Aβ1-42蛋白能增加細(xì)胞內(nèi)ApoE的含量，這可能起到緩解Aβ的炎癥效應(yīng)和保護(hù)神經(jīng)的作用，故推測:Aβ介導(dǎo)的AC中ApoE的增加，可能是由于βA刺激引起cAMP的增加，導(dǎo)致ApoE的聚集〔22〕。

3.2 Aβ對高爾基體中膽固醇分布的影響 AC不僅僅合成膽固醇，而且還能內(nèi)化和再循環(huán)利用退變的神經(jīng)末梢釋放的膽固醇。高爾基體在細(xì)胞的膽固醇轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。研究證實(shí)Aβ1-42對AC中的高爾基體膽固醇動(dòng)態(tài)平衡起調(diào)節(jié)作用，并且這種調(diào)節(jié)作用與Aβ1-42的制備程度有關(guān)。新制備的Aβ1-42能使AC中膽固醇的含量明顯的增加，而聚集態(tài)的Aβ1-42則使膽固醇的含量明顯減少，說明不同性狀的Aβl-42在AC中高爾基體的膽固醇分布中發(fā)揮的作用不同〔23〕。

膽固醇影響APP代謝和Aβ的形成過程中酶的活性。APP在β和γ分泌酶切割產(chǎn)生能夠在細(xì)胞外聚集的Aβ，而在α分泌酶作用下則產(chǎn)生非淀粉樣或可溶性APP。動(dòng)物試驗(yàn)顯示高膽固醇飲食加速腦中Aβ生成和沉積，而給予降膽固醇的藥物可以減少Aβ，體外研究證明高膽固醇環(huán)境可以促進(jìn)APP生成〔24，25〕。膽固醇影響Aβ形成的確切機(jī)制尚不清楚，故推測是由于細(xì)胞膜中膽固醇含量異常增加可導(dǎo)致脂質(zhì)筏形成，即富含膽固醇區(qū)域，在該區(qū)域膽固醇呈跨膜雙分子層分布，可見β和γ分泌酶共存，在它們共同作用下APP沿著β裂解途徑進(jìn)行，造成 Aβ 生成增加〔26〕。

Aβ促進(jìn)AC中脂質(zhì)體的釋放。Aβ和脂質(zhì)體之間的相互作用被認(rèn)為在AD的病理學(xué)變化中發(fā)揮重要作用。但是兩者之間的相互作用機(jī)制還沒有得到完全解釋。脂質(zhì)體的釋放與Aβ的狀態(tài)有關(guān)。將不同狀態(tài)的Aβ加入到培養(yǎng)的AC中觀察脂質(zhì)體的代謝，發(fā)現(xiàn)只有寡聚體Aβ可以提高AC中脂質(zhì)體的釋放，這種釋放具有時(shí)間和劑量上的依賴性〔27〕，說明寡聚體Aβ促進(jìn)脂質(zhì)體從AC膜上釋放，引起神經(jīng)元脂質(zhì)體的動(dòng)態(tài)平衡紊亂和神經(jīng)元功能的缺失，從而引發(fā)AD的病變。膽固醇和磷脂的代謝紊亂和氧化應(yīng)激共同作用可導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元的變性，并可促進(jìn)Aβ毒性作用〔3〕。

4 Aβ增加AC外谷氨酸的清除

谷氨酸(Glutamate，Glu)是腦內(nèi)主要的內(nèi)源性興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在認(rèn)知和記憶中均發(fā)揮重要的作用。

AC參與并調(diào)節(jié)Glu對神經(jīng)元的興奮毒性作用。雖然Glu是正常神經(jīng)元和神經(jīng)遞質(zhì)的必需因子，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞外液中過度的激增可以使神經(jīng)元產(chǎn)生興奮毒性從而引發(fā)神經(jīng)元破壞，進(jìn)而產(chǎn)生AD病變，而AC可以利用細(xì)胞外谷氨酸載體清除細(xì)胞外Glu。Sacha等〔28〕應(yīng)用免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)在AD部分腦區(qū)AC特異表達(dá)谷氨酸羧肽酶Ⅱ(GCPⅡ)，釋放游離Glu，引起興奮毒性損傷。同時(shí)Glu主要由位于突觸間隙及膠質(zhì)細(xì)胞的Na+依賴性載體攝取清除，其中的EAAT2轉(zhuǎn)運(yùn)載體位于AC上，AC的Glu攝取系統(tǒng)可迅速清除突觸間隙的Glu，終止其興奮毒性效應(yīng)。當(dāng)Glu傳遞障礙時(shí)，可增加細(xì)胞外Glu水平，持續(xù)的去極化將導(dǎo)致Cl-內(nèi)流，進(jìn)而引起Ca2+和水內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)破壞，神經(jīng)元潰變，細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增多又可促進(jìn)AC釋放Glu，產(chǎn)生興奮中毒的級聯(lián)反應(yīng)〔29〕。AC分泌的D-serin和谷氨酸一同激活NMDA受體也是導(dǎo)致細(xì)胞毒性增強(qiáng)的因素之一〔30〕。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入Aβ后細(xì)胞外Glu的濃度隨著時(shí)間的延長而迅速下降，說明Aβ增強(qiáng)了AC清除Glu的能力，同時(shí)Aβ可以上調(diào)AC的谷氨酸攝取系統(tǒng)，從而提高細(xì)胞外Glu的清除能力，但也有報(bào)道Aβ抑制 AC對Glu的攝取能力〔31，32〕。

在AD病人大腦中，活化AC是神經(jīng)炎斑塊的基本組成成分，在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中有著不容忽視的作用。在疾病早期，AC可局限、吞噬病變的神經(jīng)元，維護(hù)細(xì)胞微環(huán)境。但隨著疾病進(jìn)展，AC本身受到損傷，釋放各種有害因子，參與氧自由基形成及興奮性毒性作用，加重神經(jīng)元損傷。雖然AC在AD發(fā)病中的作用，以及Aβ對AC的作用的了解還處于初級階段，但調(diào)控AC的功能并使其向保護(hù)神經(jīng)元的方向發(fā)展的研究必將對神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的認(rèn)識及治療產(chǎn)生推動(dòng)作用。

1 Jarvis K，Assis-Nascimento P，Mudd LM，et al.Amyloid toxieity and reversal in embryonic rat septal neurons〔J〕.Neurosci Letters，2007;423(3):184-8.

2 Lü LH，Ying TM，F(xiàn)ang M，et al.The difference in gliosis induced by βamyloid and Tau treatments in astroeyte cultures derived from senescence accelerated and normal mouse strains〔J〕.Biogerontology，2009;10(6):695-710.

3 Tan ZS，Beiser AS，Vasan RS，et al.Inflammatory markers and the risk ofAlzheimer disease〔J〕.Neurology，2007;68(22):1902-8.

4 Tuppo EE，Arias HR.The role of inflammation in Alzheimer's Disease〔J〕.Int J Biochem Cell Biol，2005;37(2):289-305.

5 Assis-Nascimento P，Jarvis KM，Montague JR，et al.Beta-Amyloid Toxicity in Embryonic Rat Astrocytes〔J〕.Neurochemi Res，2007;32(9):1476-82.

6 Kimura N，Takahashi M，Tashiro T，et al.Amyloid beta up-regulates brain-derived neurotrophic factor production from astrocytes:rescue from amyloid betarelated neuritic degeneration〔J〕.J Neurosci Res，2006;84(4):782-9.

7 Pekny M，Nilsson M.Astrocyte activation and reactive gliosis〔J〕.Glia，2005;50(4):427-34.

8 Pihlaja R，Koistinaho J，Malm T，et al.Transplanted astrocytes internalized depositedβ-amyloid peptides in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease〔J〕.GLIA，2008;56(2):154-63.

9 Pekny M，Wilhelmsson U，Bogestal YR，et al.The role of astrocytes and complement system in neural plasticity〔J〕.Int Rev Neurobiol，2007;82:95-111.

10 White JA，Manelli AM，Holmberg KH，et al.Differential effects of oligomeric and fibrillar amyloid1βl-42 on astrocyte-mediated inflammation〔J〕.Neurobiol Dis，2005;18(3):459-65.

11 Abramov AY，Duchen MR.The role of an astrocytic NAD pH oxidase in the neurotoxieity of amyloid beta PePtides〔J〕.Phil Trans R Soc B，2005;360(1464):2309-14.

12 Hickman SE，Allison EK，El Khoury J.Microglial dysfunction and defective beta-amyloid clearance pathways in aging Alzheimer's disease mice〔J〕.JNeurosci，2008;28(33):8354-60.

13 Saha RN，Pahan K.Regulation of inducible nitric oxide synthase gene in glial cells〔J〕.Antioxid Redox Signal，2006;8(1):929-47.

14 Abramov AY，Kasymov VA，Zinchenko VP.β-amyloid activates nitric oxide synthesis and causes neuronal death in hippocampal astrocytes〔J〕.Biochemistry(Moscow)Supplemental Series A:Membrane and Cell Biology，2008;2(1):8-13.

15 Fisher L，Samuelsson M，Jiang Y，et al.Targeting cytokine expression in glial cells by cellular delivery of an NF-κB decoy〔J〕.JMolecular Neurosci，2007;31(3):209-19.

16 Jacobsen JS，Wu CC，Redwine JM，et al.Early-onset behavioral and synaptic deficits in a mouse model of Alzheimer's disease〔J〕.Proc Natl Acad Sci U.S.A，2006;103(13):5161-6.

17 Wyss-Coray T，Lin C，Yan F，et al.TGF-beta1 promotes microglial amyloid-beta clearance and reduces plaque burden intransgenic mice〔J〕.Nat Med，2001;7(5):612-8.

18 Takahino T，Han X，Deane R，et al.Two-photon imaging of astrocytic Ca2+signaling and the microvasculature in experimental mice models of Alzheimer's disease〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2007;1097:40-50.

19 Mahley RW，Weisgraber KH，Huang Y.Apolipoprotein E4:a causative factor and therapeutic target in neuropathology，including Alzheimer's disease〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2006;103(15):5644-51.

20 Mosconi L，Herholz K，Prohovnik I，et al.Metabolic interaction between ApoE genotype and onset age in Alzheimer's disease:implications for brain reserve〔J〕.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2005;76(1):15-23.

21 高艷霞，張生林，陳 蕓，等.ApoE、CYP46基因多態(tài)性與阿爾茨海默病相關(guān)性分析〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009;7(3):314-5.

22 Igbavboa U，Johnson-Anuna LN，Rossello X，et al.Amyloid beta-protein l-42 increases cAMPand Apolipoprotein E levels which are inhibited by β1 and β2-adrenergic receptor antagonists in mouse primary astrocytes〔J〕.Neuroscience，2006;142(3):655-60.

23 Urule L，Justine MP，Leslie NA，et al.Cholesterol distribution in the golgi complex of distinct astrocyte is differentially altered by fresh and aged amyloid peptide 1-42〔J〕.JBC，2003;5(278):17150-7.

24 Anna Colell，Anna Fernández，JoséC.Fernández-Checa.Mitochondria，cholesterol and amyloidβpeptide:a dangerous trio in Alzheimer disease〔J〕.JBioenerg Biomemb，2009;41(5):417-23.

25 Burns MP，Igbavboa U，Wang L，et al.Cholesterol distribution，not total levels，correlate with altered amyloid precursor protein processing in sta-tin-treated mice〔J〕.Neuro Molecular Med，2006;8(3):319-28.

26 Ferrera P，Mercado-Gomez O，Silva-Aguilar M，et al.Cholesterol potentiatesβ-amyloid induced toxicity in human neuroblastoma cells:involvement of oxidative stress〔J〕.Neurochem Res，2008;33(8):1509-17.

27 Veronica HR，Braydon LB，Chery LW.Why lipids are important for Alzheimer disease〔J〕?Molec Cellu Biochem，2009;326(1-2):121-9.

28 Sacha P，Zamecnik J，Barinka C，et al.Expression of glutamate carboxypeptidaseⅡin human brain〔J〕.Neuroscience，2007;144(4):1361-72.

29 Walton HS，Dodd PR.Glutamate-glutamine cycling in Alzheimer's disease〔J〕.Neurochem Int，2007;50(7):1052-66.

30 Nedergaard M，Dirnagl U.Role of glial cells in cerebral ischemia〔J〕.Glia，2005;50(4):281-6.

31 Abe K，Misawa M.Amyloidβ protein enhances the clearance of extracellular L-glutamate by cultured rat cortical astrocytes〔J〕.Neurosci Res，2003;45(1):25-31.

32 Buntup D，Skare 0，Solbu TT，et al.β-amyloid 25-35 peptide reduces the expression of glutamine transporter SAT1 in cultured cortical neurons〔J〕.Neurochem Res，2008;33(2):248-56.