CD44v6與乳腺癌的研究進(jìn)展

朱慧芳

河北省廊坊市衛(wèi)生學(xué)校，河北廊坊 065000

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率和死亡率逐年上升，嚴(yán)重影響著女性的生命和健康。侵襲和轉(zhuǎn)移是其致死的主要原因。在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究中，CD44v6黏附分子作為分布極為廣泛的表面跨膜蛋白，近年來引起了學(xué)者們的高度重視。二者的關(guān)系應(yīng)引起足夠的重視。

1 CD44v6的定位和結(jié)構(gòu)

CD44v6基因蛋白是CD44家族近年來研究的熱點(diǎn)，CD44是一種由單基因編碼的具有高度異質(zhì)性的多功能單鏈跨膜糖蛋白。人CD44基因位于11號(hào)染色體短臂上，約有20個(gè)高度保守的外顯子，被長短不一的內(nèi)含子分隔。CD44外顯子歸納起來有標(biāo)準(zhǔn)型CD44（standard form,CD44s）和CD44v（variant form of CD44）兩種。CD44v插入的v區(qū)變異外顯子有10個(gè)，分別用v1、v2…v10等表示。v區(qū)外顯子所編碼的氨基酸與CD44s蛋白的細(xì)胞外區(qū)域一樣，有許多糖基化位點(diǎn)和硫酸軟骨共價(jià)結(jié)合位點(diǎn)。CD44s胞內(nèi)C端結(jié)構(gòu)域可通過錨蛋白或ERM復(fù)合體與細(xì)胞骨架相連。正常組織以表達(dá)CD44s為主；CD44v主要在腫瘤細(xì)胞中豐富表達(dá)，可加強(qiáng)癌細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附及在基質(zhì)中的運(yùn)動(dòng)，與轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)。

2 CD44分子的功能

CD44主要在腫瘤轉(zhuǎn)移起始以后起作用，參與細(xì)胞與間質(zhì)、細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的黏附和運(yùn)動(dòng)，特別是在促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤方面起很重要的作用，體外實(shí)驗(yàn)證明在肝細(xì)胞生長因子存在的情況下這種作用更為明顯。CD44分子的功能可概括為：①參與周圍細(xì)胞和間質(zhì)成分透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、纖維連接蛋白和膠原的黏附作用。CD44蛋白N端能與透明質(zhì)酸結(jié)合于細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜上，為腫瘤細(xì)胞的生長提供“錨”定位生長位點(diǎn)，透明質(zhì)酸的降解也可能促進(jìn)腫瘤血管生成；②淋巴細(xì)胞歸巢。介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與后毛細(xì)血管或小靜脈中的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，使淋巴細(xì)胞穿過血管壁回到淋巴組織；③T淋巴細(xì)胞活化。④信號(hào)介導(dǎo)。CD44和整和素（integrin）等物質(zhì)與配體結(jié)合，使酪氨酸磷酸化而激活信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。CD44可顯著提高整合素LFA-1（lymphocyte function-associated antigen-1）和 VLA-4（integrin alpha 4 beta 1）的表達(dá)，然后整合素LFA-1和VLA-4通過與其他黏附分子（如ICAM-1）結(jié)合介導(dǎo)癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移，從而參與癌的轉(zhuǎn)移。

3 CD44v6與乳腺癌的關(guān)系

近年來，CD44尤其是CD44v的表達(dá)在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用成了研究的熱點(diǎn)。CD44v6等與SV40啟動(dòng)子表達(dá)載體重組后轉(zhuǎn)染非轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，使后者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移特征。CD44v6作為CD44家族中的重要一員，近年來國內(nèi)外對(duì)其研究甚多，顯示其與多種惡性腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)[1-4]。Afify等[5]的研究表明CD44v6與乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

有研究表明，CD44v6的表達(dá)與患者的生存率無明顯相關(guān)[6]；而Yu等[7]的研究成果與此相反，則認(rèn)為CD44v6的表達(dá)與患者的生存率明顯相關(guān)。魏茂富等[8]應(yīng)用免疫組化法，檢測(cè)52例乳腺癌及15例乳腺腺病組織CD44v6的表達(dá)情況，表明CD44v6在乳腺癌中的陽性表達(dá)率為78.8%(41/52)，明顯高于乳腺腺病中陽性表達(dá)率13.3%（2/15），其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且其陽性表達(dá)率與腫瘤分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（P＜0.05），提示CD44v6的表達(dá)可能與乳腺癌的分化及患者預(yù)后相關(guān)。王明喜等[9]用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)90例乳腺癌及10例乳腺腺病組織和10例乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤組織CD44v6的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)乳腺癌中CD44v6的陽性表達(dá)率高于乳腺腺病和乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且其陽性表達(dá)與高級(jí)別分化相關(guān)。表明CD44v6的高表達(dá)可能與乳腺癌的分化及患者預(yù)后有關(guān)。表明CD44v6與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系目前仍不十分明確。

連臻強(qiáng)等[10]研究表明，CD44v6的表達(dá)與乳腺癌的TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也呈正相關(guān)，即TNM分期越高、腫瘤直徑越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，CD44v6的表達(dá)越強(qiáng)；CD44v6表達(dá)與患者的年齡、月經(jīng)情況無顯著性相關(guān)。郭云泉等[11]運(yùn)用免疫組化對(duì)106例乳腺癌的分析也得出相似結(jié)果，并指出CD44v6表達(dá)與患者的ER、PR也無明顯相關(guān)。任立群等[12]采用組織芯片技術(shù)結(jié)合免疫組化法對(duì)60例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌和20例正常乳腺組織檢測(cè)表明，CD44v6在乳腺癌中的表達(dá)明顯高于正常乳腺組織，且與乳腺癌的病理分級(jí)和淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)乳腺癌轉(zhuǎn)移潛能的指標(biāo)。而大宗病例分析的結(jié)果卻與以上并不完全一致，表明CD44v6的表達(dá)與乳腺癌患者年齡、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤臨床病理分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、雌孕激素水平以及絕經(jīng)與否等具有相關(guān)性，它可能是判斷預(yù)后的重要依據(jù)[13]。表明CD44v6與乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移、臨床分期密切相關(guān)，但CD44v6與乳腺癌的月經(jīng)情況、組織類型、ER和PR的關(guān)系尚不一致，有待于進(jìn)一步研究。

3 問題與展望

腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是癌癥致死的主要原因。癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移必須依靠細(xì)胞的黏附和基質(zhì)的降解。CD44v6是細(xì)胞表面的黏附分子，是腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞與ECM之間信息交流的傳遞者，不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變、細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑，還參與了腫瘤細(xì)胞的器官特異性轉(zhuǎn)移。有文獻(xiàn)表明，CD44v6的突變可能發(fā)生于腫瘤的早期，且大多認(rèn)為CD44賦予腫瘤更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移和浸潤能力。

盡管有關(guān)CD44v6與乳腺癌關(guān)系的研究結(jié)論并不完全一致，但大多數(shù)文獻(xiàn)表明CD44v6與乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，只是CD44v6乳腺癌患者的月經(jīng)情況、年齡、ER、PR及乳腺癌的預(yù)后結(jié)論尚不一致，有待進(jìn)一步研究。

腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多步驟、多基因協(xié)同作用的結(jié)果。因此，進(jìn)一步深入研究CD44v6與乳腺癌的關(guān)系，尋求與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程相關(guān)的多基因的表達(dá)作為判斷乳腺癌診斷和預(yù)后的指標(biāo)應(yīng)更有助于腫瘤的診斷和預(yù)后。

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