中醫(yī)藥防治血管性癡呆的機制研究

伍大華

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是由各種腦血管病引起的獲得性智能及認知功能損害綜合征,屬常見病、多發(fā)病。隨著世界人口的日益老齡化和腦血管病發(fā)病率的不斷提高,VD的發(fā)病呈迅速增長趨勢,越來越嚴重地威脅著人類的身心健康,受到社會和醫(yī)學界的極大關(guān)注。因此,加強對VD的防治研究顯得尤為迫切。隨著影像學技術(shù)、基因技術(shù)及組織病理學的發(fā)展,國內(nèi)外學者對VD的發(fā)病和損傷機制從神經(jīng)生化、分子機制、遺傳基因等角度進行了大量深入研究,認為主要涉及中樞神經(jīng)遞質(zhì)改變、自由基代謝障礙、血管內(nèi)皮功能損傷、神經(jīng)細胞凋亡、炎癥反應(yīng)、細胞因子、腦組織病理形態(tài)改變等多個方面。中醫(yī)對VD的防治機制研究基本都是圍繞這些方面展開的,且近幾年取得了一定進展,現(xiàn)就研究概況作一述評。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 對中樞神經(jīng)遞質(zhì)的影響 王亞利等[1]研究發(fā)現(xiàn),補腎活血化痰方(熟地、山茱萸、枸杞子、桃仁、紅花、炙遠志、石菖蒲等)能抑制小鼠缺血腦組織中谷氨酸(Glu)的釋放,降低其興奮性,從而保護神經(jīng)元。這可能是補腎活血化痰法治療VD的作用機制之一。宋光熠等[2]通過觀察發(fā)現(xiàn),參麻益智膠囊(人參、天麻等中藥的提取物)可提高老年 VD患者血漿中去甲腎上腺素(NA)、腎上腺素(AD)及多巴胺(DA)含量,從而對老年 VD起到有效治療作用。黃新武等[3]觀察聰靈膠囊(川芎、石菖蒲、遠志等)對VD模型大鼠腦組織乙酰膽堿酯酶(AchE)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聰靈膠囊能抑制VD模型大鼠腦組織AchE活性,減少乙酰膽堿(Ach)的降解,從而促進大鼠空間辨別學習記憶功能的恢復(fù)。李世英等[4]通過實驗研究發(fā)現(xiàn),當歸芍藥散(當歸、芍藥、川芎、茯苓等)可使 VD模型小鼠腦海馬5-羥色胺(5-N T)和DA含量升高,且優(yōu)于腦復(fù)康對照組,從而推測此方可通過調(diào)節(jié)腦海馬神經(jīng)遞質(zhì)5-NT和DA含量,改善VD小鼠學習與記憶能力。

1.2 對血管活性因子的影響 陳秀慧等[5]研究發(fā)現(xiàn),滋腎健智飲(杜仲、山茱萸、首烏、川芎、石菖蒲、黃芪等)能使 VD患者內(nèi)皮素(ET)合成與釋放下降、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平增高,從而擴張血管,增加腦血流量,促進認知功能恢復(fù)。楊文明等[6]通過研究發(fā)現(xiàn),智腦膠囊(黨參、黃精、川芎、石菖蒲等)可明顯降低VD模型大鼠腦組織內(nèi)一氧化氮(NO)和ET含量,提高CGRP水平,提示該藥可通過調(diào)節(jié)NO的合成與釋放來保護腦組織,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)血管系統(tǒng)中保護性神經(jīng)肽含量與縮血管肽類含量兩者的平衡來減輕腦功能損害。王霞等[7]觀察發(fā)現(xiàn),通絡(luò)中藥(水蛭、地龍、僵蠶、土鱉蟲)可使 VD大鼠血漿中血栓素B2(TXB2)表達顯著下降,6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF1α)含量明顯升高,可有效糾正腦缺血再灌注后TXA2/PGI2的平衡失調(diào),減輕腦組織缺血再灌注損傷,從而達到保護腦神經(jīng)的作用。汪銳等[8]研究發(fā)現(xiàn),天地精丸(天麻、地龍、黃精等)對 VD大鼠學習記憶能力有明顯保護改善作用,其機制與降低NO含量和一氧化氮合酶(NOS)活性有關(guān)。

1.3 對氧自由基及脂質(zhì)過氧化物損傷的影響 于文濤等[9]觀察發(fā)現(xiàn),補腎活血方(何首烏、益智仁、郁金、川芎等)對VD小鼠腦海馬超氧化物歧化酶(SOD)活性有明顯升高作用,對丙二醛(MDA)含量有明顯降低作用,可促進海馬自由基代謝,改善VD小鼠學習與記憶能力。盧燕婉等[10]通過研究顯示,聰靈膠囊(葛根、川芎、石菖蒲、益智仁等)各劑量組血清以及聰靈膠囊高劑量組大腦皮質(zhì)和海馬組織的SOD活性顯著高于模型組,MDA值顯著低于模型組,表明聰靈膠囊可通過提高SOD活力、降低M DA含量而清除自由基,從而減輕氧自由基的腦損傷。何治等[11]通過研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA可減少VD小鼠大腦皮層和海馬MDA的生成,增加SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPx)活性,推測這是丹參酮ⅡA改善VD的神經(jīng)保護機制之一。黃俊山等[12]觀察發(fā)現(xiàn),軟脈靈口服液(熟地黃、五味子、制首烏、遠志、炙黃芪、當歸等)能明顯增加 VD大鼠海馬 SOD活性及還原型谷胱甘肽(GSH)含量,減少MDA的含量,對腦缺血后自由基的生成和清除具有調(diào)節(jié)作用,而且呈一定的劑量關(guān)系,軟脈靈高劑量組作用優(yōu)于低劑量組和尼莫地平對照組。

1.4 對腦神經(jīng)細胞凋亡的影響 鄭攀等[13]觀察補腎醒腦方(人參、熟地黃、制首烏、丹參、遠志、石菖蒲等)對 VD大鼠腦神經(jīng)細胞凋亡的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)補腎醒腦高、低劑量組可抑制缺血再灌注后神經(jīng)細胞的凋亡,緩解興奮性毒性損傷,保護大腦神經(jīng)細胞,推測這可能是補腎醒腦方治療 VD的作用機制之一。常明則等[14]研究葛根素對VD大鼠行為學及額葉細胞凋亡的影響,結(jié)果表明葛根素可通過上調(diào)bcl-2基因表達而抑制細胞凋亡,改善VD大鼠的學習記憶能力。謝道俊等[15]探討黃蒲通竅膠囊(人參、大黃、益智仁等)對VD大鼠神經(jīng)細胞凋亡Fas/FasL蛋白表達的影響機制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組與模型組相比Fas蛋白的表達明顯減少,提示黃蒲通竅膠囊明顯下調(diào)Fas蛋白的表達,抑制由Fas信號路徑誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡的發(fā)生。藺心敬等[16]研究發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物能明顯促進VD大鼠海馬組織Bcl-2蛋白表達,抑制Bax蛋白表達,阻抑海馬組織神經(jīng)元凋亡。

1.5 對炎癥因子、細胞因子的影響 魏慧利等[17]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn),地圣珠水煎劑(熟地黃、巴戟天、遠志、石菖蒲、龜板等)能顯著降低VD患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)水平,為此方通過干擾炎癥反應(yīng)治療VD提供了臨床依據(jù)。劉素梅等[18]通過研究發(fā)現(xiàn),通絡(luò)中藥(水蛭、地龍、僵蠶、土鱉蟲)可明顯降低 VD大鼠血清中 IL-6、白介素-8(IL-8)、TNF-α等炎癥細胞因子的含量,從而有效對抗并減輕VD大鼠腦損傷。馬宏博等[19]觀察益智通脈顆粒(血竭、紅參、地龍、益智仁、石斛、石菖蒲等)對VD大鼠腦組織血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)表達的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥可上調(diào)VEGF表達,促進內(nèi)皮細胞增殖及毛細血管新生,從而起到腦保護作用。黃云臺[20]通過研究發(fā)現(xiàn),健腦復(fù)智膠囊能增加VD大鼠腦組織內(nèi)神經(jīng)生長因子(NGF)含量。李子清等[21]研究發(fā)現(xiàn),四物湯(川芎、熟地、白芍、當歸)能使VD大鼠腦組織中表皮生長因子(EGF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達升高,這可能是其治療VD作用的分子機制之一。

1.6 對脂代謝及糖代謝的影響 沈曉東等[22]研究補腎健脾養(yǎng)血活血方對女性VD患者血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)水平的影響,治療組TC、TG、HDL與本組治療前比較有統(tǒng)計學意義,治療后TC、TG、HDL與喜得鎮(zhèn)對照組比較有統(tǒng)計學意義。由此推測此方可通過調(diào)節(jié)血脂水平,對女性VD患者有一定療效。胡曉蕾等[23]建立老齡大鼠VD模型,利用正電子計算機斷層掃描技術(shù)(PET)檢測,采用靜脈注射示蹤劑FDG,測定腦組織葡萄糖代謝率,以探討中藥對VD的作用機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎嗪對VD大鼠腦內(nèi)葡萄糖代謝有改善作用。

1.7 對腦組織病理形態(tài)學的影響 過偉峰等[24]通過實驗研究發(fā)現(xiàn),通脈益智方(熟地、制首烏、益智仁、石菖蒲等)可使 VD大鼠海馬GrayⅠ型突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,對大鼠電迷宮的行為學障礙有明顯改善作用,其突觸曲率、突觸間隙、突觸活動區(qū)長度、突觸致密物質(zhì)厚度與模型組比較均有顯著改善。據(jù)此推測,此方可通過改變VD大鼠海馬CA1區(qū)GrayⅠ型突觸界面結(jié)構(gòu)的一些細微結(jié)構(gòu)參數(shù)來改善學習記憶能力。李利娟等[25]觀察梔子甙對VD大鼠行為學和腦組織病理改變的影響,結(jié)果顯示梔子甙高、中劑量治療組大腦皮層神經(jīng)細胞無明顯減少,變性、壞死神經(jīng)細胞少,海馬細胞層次清楚,排列整齊,核固縮、深染的三角形神經(jīng)細胞及嗜神經(jīng)細胞現(xiàn)象減少,由此推測梔子甙能通過改變VD大鼠皮層及海馬的病理結(jié)構(gòu)變化,來改善學習記憶能力障礙,且具有劑量依賴性。劉旭峰等[26]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),雙根清腦顆粒(葛根、板藍根、薏苡仁、凌霄花)各組大鼠海馬部位BrdU陽性細胞表達明顯高于模型組,推測此方改善VD模型大鼠的學習與記憶的功能,其機制可能與促進新生神經(jīng)元增殖有關(guān)。張祖志等[27]觀察補腎化痰祛瘀方(人參、大黃、益智仁等)對VD模型大鼠腦組織星形膠質(zhì)細胞(AS)的影響,結(jié)果顯示,該方可明顯增加大鼠大腦額頂葉皮層以膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)為標記的 AS。

1.8 其他 張冰清等[28]探討葛根素對VD大鼠長時程增強(LTP)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物組LTP誘導(dǎo)率明顯增強,由此推測葛根素可通過增強VD大鼠突觸傳遞功能來改善學習記憶障礙。楊文明等[29]研究發(fā)現(xiàn),智腦膠囊(黨參、黃精、川芎、石菖蒲等)高劑量組可抑制VD模型大鼠腦組織中Ca2+濃度升高,減輕神經(jīng)細胞內(nèi) Ca2+負荷,效果優(yōu)于智腦膠囊低、中劑量組,與尼莫地平對照組藥效相當,顯示出智腦膠囊通過阻止過多的Ca2+流入細胞內(nèi)、促進胞內(nèi)Ca2+外排達到改善VD模型大鼠學習與記憶成績。黃旖旎等[30]研究腦靈湯(杜仲、菖蒲、補骨脂、紅景天等)對VD大鼠行為學和血液流變學的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦靈湯能改善VD模型大鼠學習記憶能力,且能改善全血黏度及紅細胞指數(shù)。李長生等[31]探討首烏益智膠囊(制首烏、益智仁、黃芪、銀杏葉提取物等)治療VD的作用機制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有效激活 Notch/Delta信號通路上 HES1、Mash1、β-APP 基因的相互作用,說明首烏益智膠囊可能通過激活Notch/Delta信號通路發(fā)揮作用。

2 述 評

中醫(yī)藥防治VD已取得了較大的進展,某些研究也較深入,而且研究涉及的藥物眾多,雖然目前尚無一個較為公認有效的中藥新藥問世,但相信隨著研究的不斷深入,中醫(yī)藥在防治VD方面將取得更大的成就。然而從目前中醫(yī)藥防治VD的機制研究分析,還存在一些值得進一步加強的問題,筆者認為主要有以下幾個方面值得引起重視。

2.1 動物模型問題 現(xiàn)代中醫(yī)立足于中醫(yī)基礎(chǔ)理論,運用現(xiàn)代醫(yī)學實驗揭示中醫(yī)藥治療VD的作用機制,促使中醫(yī)藥治療VD達到標準化、規(guī)范化、國際化。在VD的實驗研究中,造模的質(zhì)量直接影響到最終的實驗結(jié)果。目前常用的VD模型有:四血管阻斷模型(4-VO)、三血管阻斷再開放模型(3-VO)、二血管頸總動脈模型(2-VO)、大腦中動脈凝閉模型(MCAO)、頸內(nèi)動脈注射微小栓子模型、高血壓復(fù)合的VD模型、光化學反應(yīng)誘導(dǎo)腦梗死模型等。盡管有多種模型方法選擇,但仍存在許多問題,主要有以下幾方面:缺乏公認度高的VD動物模型,模型標準不統(tǒng)一,可重復(fù)性差;模型的癡呆衡量標準不統(tǒng)一;模型的制備都是從模擬人類VD發(fā)病的某一個側(cè)面來完成的,模型的病理生理改變與臨床VD患者的病理生理變化相差較大;辨證論治是中醫(yī)藥治療的精髓所在,臨床上VD患者有虛(腎虛、脾虛、氣虛、血虛等)、實(血瘀、痰濁、氣滯等)、虛實夾雜等多種證型,相應(yīng)的藥物治療也有補腎、健脾、益氣、袪痰、活血化瘀等不同。因此VD動物模型應(yīng)該具有與人類VD相似的證候類型,這樣才會有力地證明中醫(yī)藥治療VD的優(yōu)勢。

2.2 加強早期防治的研究 VD的發(fā)生發(fā)展是多種致病因素,多個病理環(huán)節(jié)相互作用和累積的結(jié)果。在不同病變階段又有多種癥候表現(xiàn),早期積極防治病情具有可逆性,是現(xiàn)今唯一可預(yù)防的癡呆類型。但目前絕大部分實驗都是從治療VD的角度來設(shè)計的,而忽略了中藥預(yù)防給藥。目前腦血管病和癡呆之間的關(guān)系尚未完全明了,VD確切發(fā)病機制尚有待進一步闡明,因而深入研究腦血管病與認知功能減退之間的關(guān)系,客觀評估危險因素之間的相關(guān)性,盡可能早地予以中藥介入預(yù)防,是今后研究的重點之一。

2.3 加強研究的深度和廣度 在基礎(chǔ)研究方面,中醫(yī)藥治療VD的作用機制研究雖然較多,但總體尚停留在探索階段,大多數(shù)研究為一方一藥的作用機制研究,而且重復(fù)研究較多,研究層次不夠高,研究范圍相對局限,指標多為模型動物行為學、中樞神經(jīng)遞質(zhì)、自由基代謝、血管內(nèi)皮功能、細胞凋亡、炎癥反應(yīng)、細胞因子、病理組織學等方面,在藥物作用部位、復(fù)方配伍機制、不同治法比較等方面的研究很少。所以今后的研究應(yīng)加強深度和廣度,包括方藥作用機制、構(gòu)效關(guān)系、量效關(guān)系、配伍效應(yīng)及其藥代動力學研究;加強中藥有效成分以及單味、配伍之間關(guān)系的研究;利用中藥多途徑、多層次、多靶點的整合效應(yīng),發(fā)揮現(xiàn)代藥理學的優(yōu)勢,從多方面去探討中藥作用的機制,求其作用的有效途徑和有效部位(成分),以便能夠篩選出治療本病的新藥。

2.4 研究藥物的選擇 目前研究涉及的藥物治療眾多,從單味藥有效成分的針對性治療,到中藥復(fù)方的辨證論治,均取得一定進展,但至今尚沒有產(chǎn)生國內(nèi)外公認的有效藥物。對于尋找有效藥物是必要的,但也造成了研究零散、經(jīng)費投入分散的局面,以致無法集中有限的人力物力對一些有較好苗頭的藥物進行深入研究。建議對那些有較好苗頭的藥物集中物力及人力,進行反復(fù)驗證,深入研究。特別對已上市中藥的研發(fā),是目前中藥研究的一項重要課題。一般來講,已上市中藥具有良好的前期基礎(chǔ),對于基本藥理與毒理也有較好的基礎(chǔ),鑒于中藥的特殊性,也常常是早已廣泛應(yīng)用于VD的臨床治療,但對于其臨床療效及確切的作用機制,卻常常缺乏符合循證醫(yī)學要求的證據(jù)。如能對相關(guān)的中藥作用機制進行更為深入的研究,不但有利于更好的臨床應(yīng)用,對于一些較好的中藥新劑型,也可提高其認知度,增強其信任感,利于更好地開發(fā)其國際市場。

[1]王亞利,侯仙明,牛冰,等.補腎活血化痰法對擬血管性癡呆小鼠腦組織病理形態(tài)學及谷氨酸含量的影響[J].國際中醫(yī)中藥雜志,2007,29(1):11-14.

[2]宋光熠,姜雅秋,王曉穎,等.參麻益智膠囊對血管性癡呆患者血漿兒茶酚胺的影響[J].吉林醫(yī)學,2007,28(13):1504-1505.

[3]黃新武,李國春,李華,等.聰靈膠囊對血管性癡呆模型大鼠腦組織乙酰膽堿酯酶的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2008,19(10):2468-2469.

[4]李世英,張文義,鄭素霞,等.當歸芍藥散對擬血管性癡呆小鼠腦海馬5-NT及DA含量的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2008,17(8):1259-1260.

[5]陳秀慧,黃堅紅,許幸儀.滋腎健智飲對血管性癡呆患者 ET、CG RP的影響[J].中外醫(yī)療,2009,31:86-87.

[6]楊文明,王時光,鮑遠程,等.智腦膠囊對血管性癡呆模型大鼠行為學及腦組織NO、ET、CG RP含量的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2008,14(1):29-32.

[7]王霞,馬建紅,劉素梅,等.通絡(luò)中藥對血管性癡呆大鼠血漿TXB2、6-Keto-PGF1α含量的影響[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(18):85-86.

[8]汪銳,李智杰.天地精丸對血管性癡呆大鼠學習記憶能力及NO、NOS的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2008,19(6):813-814.

[9]于文濤,張一昕,吳中秋,等.補腎活血方對血管性癡呆小鼠行為學及腦海馬自由基代謝的影響[J].中國老年學雜志,2009,29(12):1478-1480.

[10]盧燕婉,李作孝.聰靈膠囊對血管性癡呆大鼠氧自由基的影響[J].光明中醫(yī),2008,23(10):1446-1447.

[11]何治,潘志紅,魯文紅.丹參酮ⅡA對血管性癡呆小鼠的神經(jīng)保護作用機制初探[J].時珍國醫(yī)國藥,2009,20(12):3022-3024.

[12]黃俊山,張維波,林求誠,等.軟脈靈口服液對擬血管性癡呆大鼠學習記憶及海馬自由基代謝的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊,2009,27(8):1734-1737.

[13]鄭攀,封銀曼,鄭宏,等.補腎醒腦方對實驗性血管性癡呆大鼠腦神經(jīng)細胞凋亡的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2007,14(12):19-20.

[14]常明則,王新來,吳海琴,等.葛根素對血管性癡呆大鼠行為學及額葉細胞凋亡的影響[J].卒中與神經(jīng)疾病,2009,16(3):151-154.

[15]謝道俊,江停戰(zhàn),汪遠金,等.黃蒲通竅膠囊對血管性癡呆大鼠神經(jīng)細胞凋亡Fas/FasL蛋白表達的影響[J].中國臨床保健雜志,2007,10(6):604-606.

[16]藺心敬,張麗香,李呂力,等.銀杏葉提取物對血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元凋亡和蛋白表達影響B(tài)cl-2及Bax蛋白表達[J].陜西醫(yī)學雜志,2009,38(12):1584-1586.

[17]魏慧利,劉亞嫻,陳改霞.地圣珠水煎劑對血管性癡呆血清腫瘤壞死因子-α及白介素-1β的影響[J].河北中醫(yī),2009,31(6):834-835.

[18]劉素梅,韓紅偉,王蕊.通絡(luò)中藥對血管性癡呆大鼠細胞因子表達的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2009,7(11):1312-1313.

[19]馬宏博,司國民,孫培軍.益智通脈顆粒對血管性癡呆大鼠腦組織VEGF表達的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2008,18(1):80;98.

[20]黃云臺.健腦復(fù)智膠囊治療血管性癡呆大鼠腦NGF的實驗研究[J].中外醫(yī)療,2008,5:29.

[21]李子清,喻凱,趙煥英.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和表皮生長因子(EGF)表達的影響[J].中藥藥理與臨床,2008,24(6):10-12.

[22]沈曉東,沈雙宏.補腎健脾養(yǎng)血活血方對女性血管性癡呆患者性激素和血脂水平的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,3(3):151-153.

[23]胡曉蕾,朱慧淵,萬海同.川芎嗪對血管性癡呆FDG-PET影像表現(xiàn)及半定量分析的影響[J].中國實用醫(yī)藥,2007,2(8):10-11.

[24]過偉峰,戴曉明,卞慧敏,等.通脈益智方對血管性癡呆大鼠海馬GrayⅠ型突觸結(jié)構(gòu)參數(shù)變化的影響[J].中藥藥理與臨床,2009,25(6):75-77.

[25]李利娟,李宏霞,吳欣桐,等.梔子甙對血管性癡呆大鼠行為學和腦組織病理改變的影響[J].四川大學學報(醫(yī)學版),2009,40(4):604-607.

[26]劉旭峰,吳顥昕.雙根清腦顆粒對血管性癡呆模型大鼠BrdU陽性細胞增殖的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報,2010,12(1):40-42.

[27]張祖志,申國明,胡建鵬,等.補腎化痰祛瘀方對血管性癡呆大鼠腦組織星形膠質(zhì)細胞影響的實驗研究[J].中國中醫(yī)急癥,2008,17(1):69-71.

[28]張冰清,王玉良.葛根素對血管性癡呆大鼠海馬突觸傳遞長時程增強的影響[J].中國應(yīng)用生理學雜志,2009,25(3):315-317.

[29]楊文明,王時光,鮑遠程,等.智腦膠囊對血管性癡呆模型大鼠學習記憶及腦組織 Ca2+含量的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2007,13(12):34-37.

[30]黃旖旎,何明大.腦靈湯對血管性癡呆大鼠行為學和血液流變學的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學學報,2007,27(1):23-25.

[31]李長生,楊曉妮,張志友,等.首烏益智膠囊對血管性癡呆大鼠Notch/Delta信號通路基因表達的影響[J].中醫(yī)雜志,2010,51(7):642-644;650.