A型肉毒毒素在神經系統疾病中的應用研究進展

江 偉，何傳斌

解放軍電子工程學院醫院，安徽 合肥 230037

肉毒毒素（botulinium toxin，BTX）是肉毒桿菌產生的含有高分子蛋白的細菌外毒素， 共有 8個血清型（A、B、Cl、C2、D、E、F、G）。 A 型肉毒毒素（BTX-A）毒力最強、穩定，易于生產、提純和精制，因而被研究得最為透徹，對其結構和功能已比較清楚，且最早應用于試驗研究及臨床。自1979年美國眼科醫生Scott首次在志愿者身上用BTX-A治療斜視獲得成功以來，BTX-A在各領域已得到廣泛應用。筆者從BTX-A的作用機制方面敘述其在神經系統疾病中的應用?，F報道如下：

1 肌肉化學性去神經支配效應

BTX-A是一種作用于神經肌肉接頭處運動神經末稍的鋅肽內切酶。通過特異性切割位于突觸前膜上的細胞膜突觸小體相關蛋白SNAP-25，抑制神經末梢乙酰膽堿（Ach）的量子式釋放，引起肌肉的化學性去神經支配，從而引起肌肉松弛，緩解痙攣，發揮治療作用[1]。因此，其肌肉化學性去神經支配效應成為治療肌痙攣性疾病的理論基礎。

1.1 面肌痙攣

面肌痙攣是面神經受激惹而產生的功能紊亂癥候群，臨床表現為一側面部肌肉間斷性不自主陣攣性抽動，嚴重時可呈強直痙攣狀態。自1985年Mauriello等首先應用BTX-A治療面肌痙攣并取得了顯著療效以來，已逐漸成為治療面肌痙攣的首選方法[2-3]。研究表明其有效率高達90%以上，3～5 d起效，療效持續時間3～6個月，長期重復應用BTX-A治療面肌痙攣療效依然顯著。臨床上，常選擇對痙攣的面部肌肉（眼輪匝肌、顳肌、顴肌、頰肌、口輪匝肌等）進行多點注射，每點注射2.5～5.0 U，1次治療劑量約50 U。

1.2 特發性眼瞼痙攣

特發性眼瞼痙攣是眼輪匝肌痙攣性收縮引起的眼瞼不隨意的閉合。1984年Frueh等首先應用BTX-A治療特發性眼瞼痙攣，因療效高和副反應少已成為當前首選療法。Hsiung等[4]對10年來經BTX-A治療的患者進行大樣本回顧性調查發現，瞼痙攣的有效率是90%，按其作用時間重復使用，在長達10年的時間里都有效，不良反應少，患者對該治療的滿意率較高。臨床上，分別于每眼上、下眼瞼中內1/3、中外1/3處及距外眥部顳側眼輪匝肌5 mm處注射，共10個位點，每點注射量為1.25～5.00 U。

1.3 口下頜肌張力障礙

口下頜肌張力障礙是累及咀嚼肌、下面部肌肉、口唇和舌部肌肉的局灶型肌張力障礙。當合并眼瞼痙攣時，又稱為Meige's綜合征。研究表明，BTX-A可以有效治療口下頜肌張力障礙[5]，也有資料表明[6]，對于閉口型口下頜肌張力障礙，BTX-A雖不能改善患者的牙關緊閉，但可明顯緩解疼痛及面部肌肉的痙攣。臨床上，常選擇眼輪匝肌、顴肌、口輪匝肌、上唇方肌和下頜部肌群等多點肌肉內注射，對臨床觀察難以確認的痙攣肌肉，則在肌電圖監視下進行治療。每塊肌肉分3～5個位點注射，一般1個位點注射2.5 U。

1.4 痙攣性斜頸

痙攣性斜頸是由頸肌陣攣或強直性收縮造成頭頸部姿勢異常和不自主運動，臨床表現為頭頸部不自主扭轉、側傾、前傾、后仰等。國外臨床上趨向于首選肌注BTX-A治療痙攣性斜頸[7-8]。常在肌電圖引導下選擇胸鎖乳突肌、頭夾肌、斜方肌、斜角肌、肩胛提肌等受累肌肉局部多點注射，療效顯著，目前尚無標準或最佳劑量選擇。

1.5 抽動障礙

抽動障礙是一種病因不明、具有明顯遺傳傾向的神經精神疾病，主要表現為反復發作、不自主的運動性或發聲性抽動。在以往的研究中，BTX-A有用于治療額肌和頭皮抽動患者，有用于治療以肌張力障礙性抽動為主要表現的抽動障礙患者，也有喉部局部注射BTX-A控制難治性發聲性抽動和穢語癥狀，均有一定的療效，表明BTX-A可作為抽動障礙的一種有效對癥治療手段[9-10]。臨床上，注射部位和劑量根據病變的分布范圍、嚴重程度、肌肉的大小和數量及治療反應確定，針對患者最突出的癥狀進行治療。

1.6 腦卒中后肢體痙攣

腦卒中后肢體痙攣源于上運動神經元損傷導致的姿勢反射機制的紊亂，在肌肉運動反射弧不完整的情況下，肌肉痙攣取代了正常的張力，影響了患者的康復、日常生活活動能力和生存質量。通過研究表明[11-12]，早期BTX-A干預降低腦卒中后肌痙攣，無疑明顯縮短了中樞性損傷后痙攣緩解的這一過程，打破偏癱痙攣模式，對偏癱的康復至關重要。臨床上，每塊肌肉的注射劑量及總劑量由靶肌的大小及痙攣程度決定，藥物劑量個體化，但每次注射全身總劑量不超過600 U。

1.7 痙攣性腦癱

肌痙攣是腦癱兒童的常見表現，容易造成關節固定、攣縮，肢體的骨性扭轉及關節不穩定，限制患兒運動功能的發育和日常生活能力的提高。作為降低肌痙攣的手段，肌內注射BTX-A已在臨床上廣泛用于痙攣型腦癱的治療[13-14]，應用BTX-A再配合系統的康復訓練可明顯緩解痙攣程度，降低康復訓練的難度。臨床上，選擇痙攣嚴重的肌肉作為局部注射部位，據病變部位和癥狀程度不同，每塊肌肉選2～4個注射位點，按每塊肌肉0.5～2.0 U／kg體重的劑量計算好患兒注射藥物總劑量。

2 植物神經系統效應

乙酰膽堿是植物神經系統副交感大部分節后纖維以及支配汗腺的交感神經節后纖維的神經介質，這些纖維支配不同的腺體，BTX-A阻斷了這些節后纖維與受支配腺體間的興奮傳遞[15]。因此，其植物神經系統效應成為治療自主神經紊亂性疾病的理論基礎。

2.1 多涎病癥

多涎病癥對患有嚴重神經疾?。X癱、帕金森病、肌萎縮性側硬化）的患者是一個嚴重的臨床、社會和情感問題。臨床采用BTX-A注射副交感神經節后纖維所支配的唾液腺，有效治療了腦性癱瘓的多涎病癥[15]。研究表明，超聲介導下唾液腺內注射BTX-A治療流涎是可行的，它是一種安全、有效的技術，能夠保證最佳臨床效果并且能夠避免潛在的不良反應發生。

2.2 多汗證

多汗證是由于交感神經過度興奮引起汗腺過多分泌的一種疾病。主要好發于手掌、足跖、腋部、頭面部或面頰部。當BTX-A注射到汗腺處，選擇性作用于周圍膽堿能交感神經末梢，阻斷乙酰膽堿的釋放，從而使汗腺的分泌停止或減少。Odderson[16]曾治療2例嚴重腋部多汗癥，用BTX-A 100 U，4 ml生理鹽水稀釋，l例每側腋部注射2個位點，每個位點25 U，出汗減少71%，維持11周；另1例每側腋部注射3個位點，每側50 U，出汗減少76%，維持8周；證明BTX-A注射治療多汗證是方便、安全、有效的治療方法。

3 鎮痛效應

目前普遍認為，BTX-A對肌肉痙攣解除后的附帶效應即痙攣相關性疼痛解除，此外，BTX-A能通過對肌梭的作用，減少Ⅰa纖維的傳入，間接影響中樞神經系統，從而調節感覺反饋，BTX-A還能影響傳遞痛覺的傷害神經元，通過周圍和中樞的抗傷害感受作用而發揮止痛效果[17]。因此，其鎮痛效應成為治療疼痛性疾病的理論基礎。

3.1 頭痛

①偏頭痛：偏頭痛是神經內科的常見疾病，它雖不致殘，但其反復發作的劇烈頭痛給患者帶來很大痛苦。Binder等[18]首先報道77例偏頭痛患者應用BTX-A顱周肌內注射，38例完全解除了疼痛并維持了4個多月，另27例緩解了大部分頭痛，表明BTX-A治療偏頭痛臨床療效顯著。②緊張性頭痛：緊張性頭痛與頭、頸部的肌纖維持續地緊張、相應部位的血管收縮或擴張以及無菌性炎癥導致致痛物質釋放有關。Schulte Mattler等[19]首先應用BTX-A治療緊張性頭痛取得了良好的效果，頭痛發作次數和持續時間明顯減少、總發作次數和總發作時間明顯減少、頭痛指數明顯降低。③叢集性頭痛：叢集性頭痛表現為一側眼眶周圍發作性劇烈疼痛，有反復密集發作的特點。目前研究也發現BTX-A在一定程度上可緩解叢集性頭痛[20]，但由于叢集性頭痛發病率較低，只限于個案報道。臨床上，BTX-A治療頭痛常用總量是25～100 U，每個位點每次注射2.5～5.0 U。

3.2 神經痛

①三叉神經痛：三叉神經痛是面部三叉神經分布區短暫性發作性尖銳撕裂樣劇痛。Allam等[21]和Turk等[22]相繼報道，注射BTX-A可顯著緩解三叉神經痛患者的痛苦。Ngeow等[23]報道1例頑固性三叉神經痛患者，采用藥物、周圍神經切除術及神經阻滯治療后，癥狀均未得到顯著改善，BTX-A注射后癥狀完全緩解達5個月，重復注射仍有效。②帶狀皰疹后遺神經痛：帶狀皰疹后遺神經痛是帶狀皰疹最常見的并發癥，疼痛持續時間可達數年，臨床治療困難，患者長期遭疼痛的折磨而苦不堪言。Liu等[24]報道在臨床上給帶狀皰疹后遺神經痛的患者給予BTX-A治療，在皰疹的皮損處皮下分4個點呈扇形注射BTX-A 100 U，2 d后發現患者VAS疼痛評分由10分降為1分，疼痛緩解持續52 d后又有所反復，輔以阿米替林和加巴噴丁口服，患者疼痛可以忍受，疼痛評分為3～4分，持續9個月以上。由此推測皮內注射BTX-A可能是治療帶狀皰疹后遺神經痛的有效手段。

綜上所述，隨著A型肉毒毒素作用機制研究的不斷深入，其在神經系統疾病中的應用范圍日漸擴大。對一些過去治療棘手的疾病通過A型肉毒毒素注射后取得了明顯的臨床療效，A型肉毒毒素已逐漸成為眾多疾病重要的治療手段。雖然A型肉毒毒素的作用時間相對較短，但其安全、簡單、有效的特點仍使其得到了大多數患者的歡迎。有理由相信，A型肉毒毒素必將有著樂觀、廣闊的臨床應用前景。

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