5-氟尿嘧啶粒子植入在食管癌根治術中的應用觀察

田明月,俞力超,李 峰,馮子旺

(1江蘇大學臨床醫學院,江蘇鎮江 212013;2江蘇大學附屬醫院)

20世紀 90年代提出的間質化療即將化療藥物和載體組成的混合物通過手術或穿刺方法植入腫瘤內、癌旁,利用載體的緩慢降解達到對化療藥物的控制釋放,使化療藥物在局部形成高濃度,達到靶位治療、延長化療藥物作用時間的目的。術中植入緩釋5-氟尿嘧啶作為腫瘤靶向治療成為研究的熱點。本研究選擇 102例食管癌患者,在食管癌根治術中植入 5-氟尿嘧啶粒子,并觀察了其安全性和有效性?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007年 6～12月江蘇大學附屬醫院心胸外科收治的欲行食管癌根治手術(臨床分期Ⅱ～Ⅲ期)的患者 200例,男 140例,女 60例;年齡24～82歲。胸上段食管癌 45例,胸中段 120例,胸下段 35例;鱗癌 180例,腺癌 15例,腺鱗癌 5例。隨機分為兩組,治療組 102例,對照組 98例。

1.2 治療方法 兩組患者接受食管癌根治術,手術方式選擇及手術操作無明顯差異。治療組關胸前在癌腫旁、腫大淋巴結周圍、胃左動脈旁、可能有淋巴結轉移的區域及亞臨床腫瘤病灶區域植入 5-氟尿嘧啶粒子400～600 mg：將 5-氟尿嘧啶粒子放在明膠海綿上做成三明治形狀,每點植入 100 mg,植入點距吻合口＞4 cm。對照組按常規處理。

1.3 觀察指標 兩組患者分別于術前第1天和術后第 7天早晨空腹靜脈采血,檢測白細胞、肝腎功能指標。觀察兩組患者術后并發癥(吻合口瘺、呼吸衰竭、切口感染、心律失常、胃無力征)的發生情況。隨訪3 a,計算兩組患者1、3年生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS12.0統計軟件。計數資料比較用χ2檢驗,計量資料比較用 t檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術前、術后肝腎功能及白細胞數比較見表1。由表1可見,兩組術前、術后 7 d肝腎功能及白細胞數相近(P均＞0.05)。

表1 兩組患者術前、術后肝腎功能指標及白細胞數比較(±s)

表1 兩組患者術前、術后肝腎功能指標及白細胞數比較(±s)

組別 GPT(U/L) GOT(U/L) BUN(μmol/L) GR(μmol/L) 白細胞(×109/L)實驗組術前1 d 24.5±10.2 18.7±8.5 61.8±4.7 24.0±0.8 6.56±0.98術后7 d 39.8±20.1 42.3±24.3 68.7±4.2 25.0±0.7 9.83±2.28對照組術前1 d 23.5±13.5 21.8±10.5 62.5±3.8 21.0±0.5 6.38±1.02術后7 d 41.3±21.6 40.2±17.6 63.4±4.1 26.0±0.4 9.76±2.20

2.2 兩組患者術后并發癥比較 治療組術后有 4例發生了吻合口瘺,而對照組僅 1例,兩組相比,P＜0.05。

2.3 兩組術后生存率比較 治療組和對照組1年生存者分別為 81例和 75例,兩組生存率相比,P＞0.05;3年生存者分別為 54例和41例,兩組生存率相比,P＜0.05。

3 討論

在惡性腫瘤的治療方面,全身化療不良反應多,且藥物不能到達病灶附近并維持較高濃度。故化療的發展方向是病灶靶位給藥[1]。有效的腫瘤化療必須使藥物到達靶位并保持一定的有效濃度和時間(AUC)[2]。

5-氟尿嘧啶粒子是采用高分子聚合物將化療藥物 5-氟尿嘧啶經過特殊工藝包裹,形成一種緩釋劑,術中將其植入病灶及其周圍,可以長時間持續不斷地在腫瘤部位釋放 5-氟尿嘧啶,使其腫瘤部位達到并維持較高的濃度,殺滅植藥區域及周圍環境中的腫瘤細胞。5-氟尿嘧啶用于各種癌癥的化療已有40余年[3],是細胞周期特異性藥,主要作用于細胞S期,其抗腫瘤作用呈時間依賴性,作用時間越長越好,5-氟尿嘧啶粒子在腫瘤部位長時間釋放 5-氟尿嘧啶,有利于提高處于藥物敏感期的腫瘤細胞的殺傷率,也可“等待腫瘤細胞進入敏感期而將其殺滅”。5-氟尿嘧啶的作用時間較短,粒子長時間釋放5-氟尿嘧啶可提高抗腫瘤活性[4]。本資料顯示,術后第 7天檢測兩組患者肝腎功能及白細胞數相近,治療組吻合口瘺發生率較對照組高。治療組吻合口瘺發生率較高的原因可能有以下三方面：①粒子植入方法：術中將 5-氟尿嘧啶粒子用明膠海綿做成三明治狀,形成團塊,局部濃度較高,而 5-氟尿嘧啶具有影響血管內皮細胞分化的細胞毒性[5],可能影響吻合口的血供。②粒子植入范圍：多數學者認為粒子植入范圍距吻合口至少4 cm,以免化療藥物對吻合口產生不良影響。③單點植入劑量過大：多數學者認為單點植入劑量應＜100mg。為減少術后吻合口瘺的發生率應注意粒子植入方法、植入范圍及單點植入量,術后重視心肺支持,注意保護患者肝腎功能。本研究治療組 3年生存率明顯高于對照組。上述結果表明,食管癌根治術中植入 5-氟尿嘧啶粒子是安全、有效的。

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[2]Müller M,Mader RM,Steiner B,et al.5-fluorouracil kinetics in the interstitical tumor space：clinical response in breast cancer patients[J].Cancer Res,1997,57(13)：2598-2601.

[3]Longley DB,Harkin DP,Johnston PG.5-fluorouracil：mechanisms of action and clinicalstrategies[J].NatRev Cancer,2003,3(5)：330-338.

[4]劉會波,王仁友,許健健,等.間質性化療臨床應用研究進展[J].中國腫瘤,2005,14(3)：174-177.

[5]Kim GD,Rhee GS,Chung HM,et al.Cytotoxicity of 5-fluorouracil：effect on endothelial differentiation via cell cyc le inhibition in mouse embryonic stem cells[J].Toxicology,2009,23(4)：719-727.