肥厚型心肌病的致病基因研究進展

李 敏,王齊兵,陳灝珠＊

(1山東省立醫院,濟南 250021;2復旦大學附屬中山醫院)

肥厚型心肌病(HCM)是一種原發于心肌的遺傳性心臟疾病。1990年確認了家族性肥厚型心肌病(FHCM)的第1個致病基因β-肌球蛋白重鏈基因(MYH 7)。約有 50%的HCM患者為家族遺傳性,攜帶 HCM相關致病基因[1]; Andersen等[2]報道約1/4的散發HCM患者有基因突變。目前,至少已發現 20種基因的 400余種突變與HCM的發病密切相關。現就 HCM致病基因的研究進展作一綜述。

1 MYH 7

MYH-7位于染色體 14q12,全長 23 kb,有 40個外顯子,其中38個外顯子編碼了 1 935個氨基酸,其編碼的 β-MHC是一種收縮蛋白質,由球狀頭部、頭桿接合部和長形桿狀區組成,頭部區含有ATP酶結合位點、actin連接位點,與心肌收縮力量的產生密切相關。已發現MYH-7基因有 194種突變可致HCM,是目前所知HCM致病基因中突變頻率最高的基因。在HCM中發現的MYH-7突變多為錯義突變,絕大多數位于頭部和頭桿接合部[3]。

2 肌球蛋白結合蛋白C基因(MYBPC 3)

MYBPC3位于染色體11p11.2,編碼肌球蛋白結合蛋白C,該蛋白有 10個功能區,包含兩個與肌球蛋白結合位點,一個位于羧基末端,另一個位于氨基末端[4]。氨基末端的肌球蛋白結合位點與肌球蛋白的S2相連,通過 Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶的磷酸化/去磷酸化作用調節S1的活化狀態,參與調節肌肉收縮[4]。目前已發現 MYBPC3至少有159種突變可致HCM,其中約 2/3為無義突變、剪切位點突變、缺失突變、插入突變。MYBPC3突變頻率為20%～30%,是目前所知HCM致病基因中突變頻率僅次于MYH 7的基因。

3 肌鈣蛋白T基因(TNNT2)

TNNT2位于染色體1q32,長約17 kb,由16個外顯子組成,編碼 288個氨基酸。目前已發現 TNNT2的30種突變可致HCM[5]。TNNT2有2個主要的功能區：N末端,與原肌球蛋白相互作用;C末端部分區域,此處以鈣依賴方式與原肌球蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白 I結合,并含有 3個磷酸化位點。肌鈣蛋白復合物的磷酸可抑制ATP酶的再生利用,進而影響其對心肌動力學的調節作用。目前普遍認為TNNT2突變所致的心肌肥厚的程度相對較輕,但患者猝死的發生率較高。

4 肌鈣蛋白I基因(TNNI3)

TNNI3位于染色體19q13.4,由 8個外顯子組成,編碼210個氨基酸。TNNI3全長可分為 4個功能區：N端的肌鈣蛋白C結合區、肌鈣蛋白T結合區、抑制區、C端的鈣蛋白C結合區。目前已有27種TNNI3突變與HCM的發生有關,另有1種TNNI3基因突變可導致左室壁增厚。Elliott等[6]研究發現,肌鈣蛋白I的R 145G和R162E突變導致TNNI3對肌球蛋白ATP酶活性的抑制減弱,心肌纖維的Ca2+敏感性增加,心肌舒張受限。

5 α-原肌球蛋白基因(TPM 1)

TPM 1位于染色體15q22.1,已發現TMP1有 11種突變可致HCM。TPM 1有14個外顯子,心肌組織中只含有1a、2b、3、4、5、6b、7、8、9a、9b共 10個外顯子。

6 肌動蛋白基因(ACTC)

ACTC位于染色體15q11～q14,編碼心肌型actin(肌動蛋白)。actin是肌小節細肌絲的重要組成成分,并且與β-MHC、心肌肌鈣蛋白、肌球蛋白輕鏈以及α-原肌球蛋白等相互作用和聯系。目前已發現ACTC的7種突變可致HCM。

7 肌球蛋白輕鏈1基因(MYL3)

MYL3位于染色體3p21.3～p21.2,編碼肌球蛋白必須輕鏈亞基,含有 7個外顯子。目前發現 4個MYL3突變位點可致HCM,分別是Glu56Gly、Glu143Lys、Met149Val、Arg154His。

8 肌球蛋白輕鏈2基因(MYL2)

MYL2位于染色體 12q23～q24,編碼肌球蛋白調節輕鏈亞基,含有 7個外顯子。目前已確定的 MYL2致病突變位點有10個。Szczesna等[7]認為MYL2突變致HCM的發病機制是突變改變了磷酸化位點和Ca2+結合特性。

9 肌鈣蛋白C基因(TNNC 1)

TNNC 1位于染色體3p21～p14,編碼肌鈣蛋白C。肌鈣蛋白C與肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I共同組成肌鈣蛋白復合體,在心肌的收縮和舒張過程中起著重要的調節作用。目前,Hoffmann等[8]在1例肥厚型心肌病患者中發現TNNC 1的Leu29Glu突變。

10 α-肌球蛋白重鏈基因(MYH 6)

MYH 6位于染色體 14q12,編碼α-肌球蛋白重鏈。有學者在1例75歲女性HCM患者中發現了MYH 6的Arg795Gln突變,Carniel等[9]在1例HCM患者中發現了MYH 6的Gln1065His突變。

11 肌連蛋白基因(TTN)

TTN位于染色體 2q31,編碼肌連蛋白。肌連蛋白調節心肌的舒張功能和僵硬度,并參與心肌內的信號轉導。目前僅發現2種TTN突變致HCM[10]。

12 人類肌肉LIM蛋白基因(CRP 3)

CRP3位于染色體11p15.1,編碼人類肌肉 LIM蛋白。目前已發現7種CRP3突變可致HCM。

13 肌球蛋白輕鏈激酶基因(MYLK2)

MYLK 2位于染色體20q13.31,編碼肌球蛋白輕鏈激酶。MYLK 2含有12個外顯子,編碼 596個氨基酸。目前已發現2種MYLK2突變致HCM[11]。

14 MYOZ2基因

MYOZ2位于染色體4q26～q27,編碼Z盤蛋白Myozenin 2。Osio等[12]在516例HCM先證者中發現了MYOZ2錯義突變的Ile246Met。

15 腺苷單磷酸激活的蛋白激酶 γ-2調節亞單位基因(PRKAG 2)

PRKAG2位于染色體7q36.1,編碼腺苷單磷酸激活的蛋白激酶γ-2調節亞單位。目前已發現5種PRKAG 2突變可致HCM,部分患者合并WPW綜合征。

16 TCAP基因

TCAP編碼Titin-cap蛋白,Titin-cap蛋白與titin、MLP組成復合體,作為機械伸展感受器。目前已發現5種TCAP突變可致HCM。

17 FXN基因

FXN編碼線粒體蛋白Frataxin。Van Driest等[13]證實,攜帶FXN的Arg40Cys突變酵母細胞中異常的Frataxin蛋白前體積聚,且對氧化應激的反應更加敏感。

18 肌球蛋白VI基因(MYO 6)

MYO 6位于染色體6q13,編碼肌球蛋白VI。Mohiddin等[14]報道了MYO6的His246Arg突變可致HCM。

19 OBSCN基因

OBSCN編碼Obscurin,與肌連蛋白相互作用。Arimura等[15]在1例HCM患者中發現OBSCN的Arg4344Gln突變,該突變影響Obscurin與肌連蛋白Z9～Z10區域的結合,可能是該突變致HCM的機理。

20 JPH 2基因

JPH 2位于染色體20q13.12,編碼Junctophilin 2,是膜連接蛋白復合體亞基之一。調節 L型鈣通道及肌漿網的鈣釋放通道受體。Landstrom等[16]報道JPH 2的Ser101Arg、Tyr141His及Ser165Phe突變可致HCM。

綜上所述,HCM的致病基因比較多,攜帶相同致病基因的HCM患者的臨床表現并不完全相同,同一家庭內部不同HCM患者之間的臨床表型也有差異,提示多種因素參與了HCM的發生和發展過程。修飾基因是指除致病基因之外影響遺傳性疾病表現型的表達基因。修飾基因 DNA的多態性即患病個體的遺傳背景。目前研究認為腎素—血管緊張素轉換酶—醛固酮系統(RAAS)基因是HCM患者重要的修飾基因,影響HCM表現型的嚴重程度。因此,對HCM發病中有關的修飾基因進行研究同等重要。

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