腦梗死患者血清MMP-9與頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系

韓春榮,劉玲梅,張來虎

動脈粥樣硬化是腦血管病的病理基礎,基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)表達及活性增高,參與動脈粥樣硬化的發生發展,促進動脈粥樣硬化斑塊纖維帽中的細胞外基質降解,使纖維帽變薄,斑塊發生破裂并血栓形成[1-3]。現對急性腦梗死患者行頸動脈彩色多普勒超聲及血清 MM P-9水平測定,以研究血清MMP-9與腦梗死及其頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 急性腦梗死組82例,為本院內科2007年11月—2009年11月住院的急性頸動脈系統腦梗死患者。男62例,女20例;年齡43歲～85歲(64.13歲±11.24歲);合并高血壓病46例,糖尿病19例,血脂異常42例。短暫性腦缺血發作(TIA)組20例,男15例,女5例;年齡45歲～80歲(65.34歲± 11.63歲);合并高血壓病12例,糖尿病9例,血脂異常5例。兩組性別、年齡比較差異無統計學意義。。

診斷均符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準,并經CT或MRI證實,病程≤7 d。各組均排除惡性腫瘤、肝纖維化、近期手術、嚴重感染、急性冠脈綜合征,周圍血管病,關節炎及嚴重肝腎功能不全者。

對照組40名,為健康體檢者,男25名,女15名;年齡43歲～83歲(64.91歲±10.98歲);無高血壓病、糖尿病、血脂異常及心腦血管病。

1.2 觀察指標

1.2.1 頸動脈粥樣斑塊性質 采用美國飛利浦公司的ATLHDI5000彩色多普勒超聲儀,超聲探頭頻率為(5～12)MHz,常規檢查雙側頸總動脈(CCA)、頸動脈分叉部(BIF)、頸內動脈(ICA)、椎動脈(VA)。頸動脈粥樣斑塊診斷標準:頸動脈內中膜厚度(IMT)≥1.2 mm,局部隆起,向管內突出。根據超聲特點將斑塊分為:不穩定斑塊:局部呈低回聲,等回聲或混合回聲的軟斑。穩定斑塊:高、強回聲伴或不伴聲影的硬斑。并以此將急性腦梗死組分成不穩定斑塊組、穩定斑塊組和無斑塊組三個亞組。

1.2.2 血清MMP-9 所有入選者均于入院第2天抽取空腹靜脈血2 mL,離心取血清,置于-18℃冰箱中保存待測,血清MM P-9采用雙抗體夾心酶聯免疫法(ELISA)測定,試劑盒購于上海森雄生物技術公司。

1.3 統計學處理 采用SSPS 11.5統計軟件進行處理,采用方差分析,計量資料以均數±標準差(±s)表示,多個樣本均數比較采用LSD-t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 各觀察組斑塊檢出率比較 急性腦梗死組82例中檢出斑塊65例,斑塊檢出率為79.27%,其中不穩定斑塊40例(48.78%)。短暫性腦缺血發作組20例中檢出斑塊16例(檢出率為80.00%),不穩定斑塊10例(50.00%)。對照組40例中有8例檢出斑塊,斑塊檢出率20.00%,無不穩定斑塊。3組斑塊的構成比有統計學意義(P＜0.01),急性腦梗死組、短暫性腦缺血發作組不穩定斑塊率明顯高于對照組(P＜0.05)。

2.2 病例組血清M MP-9水平與頸動脈硬化斑塊的關系 急性腦梗死組、短暫性腦缺血發作組血清MMP-9水平明顯高于正常對照組(P＜0.01)。詳見表1。不穩定斑塊組明顯高于穩定斑塊組,穩定斑塊組高于無斑塊組(P＜0.05)。詳見表2。

表1 病例組及對照組血清MMP-9水平±s) ng/mL

表1 病例組及對照組血清MMP-9水平±s) ng/mL

組別-n-MMP-9急性腦梗死組-82-526.13±254.311)短暫性腦缺血發作組-20-498.16±266.811)對照組-40-178.54±101.67與對照組比較,1)P＜0.01

表2 急性腦梗死各亞組血清MMP-9水平( ±s) ng/mL

表2 急性腦梗死各亞組血清MMP-9水平( ±s) ng/mL

組別-n-MMP-9不穩定斑塊腦梗死組-40-610.15±254.261)2)穩定斑塊腦梗死組-25-484.81±203.241)無斑塊腦梗死組-17-293.24±151.86與無斑塊組比較,1)P＜0.05;與穩定斑塊組比較,2)P＜0.05

3 討 論

動脈粥樣硬化是腦梗死的基礎疾病,粥樣硬化斑塊的增大及不穩定性是腦梗死形成的重要過程。本結果顯示,粥樣硬化斑塊檢出率腦梗死組(79.26%)及短暫性腦缺血發作組(80.00%)均顯著高于對照組(20.00%,P＜0.05);不穩定斑塊檢出率腦梗死組(48.78%)及短暫性腦缺血發作組(50.00%)均顯著高于對照組(P＜0.05),提示頸動脈粥樣硬化斑塊的形成與缺血性腦血管病有關,粥樣硬化斑塊的形成及不穩定性在腦梗死形成中起重要作用。

MMP-9是一種分解細胞外基質的金屬蛋白酶超家族成員之一,其作用底物包括Ⅳ型、Ⅴ型明膠原。Reynolds等[4]采用ELISA方法檢測了223例急性腦卒中患者及214名正常人血漿50余種蛋白標志物,發現5種蛋白質(包括MMP-9)對腦梗死的特異性、敏感性較高,特別有助于發病6 h內腦梗死的診斷。Vernoeven等[5]對404例接受頸動脈內膜剝脫術的患者進行分析發現,缺血性卒中及TIA患者與一過性黑蒙和無癥狀患者比較,其頸動脈粥樣硬化斑塊內巨噬細胞浸潤和脂肪含量更高,膠原蛋白含量減少,MMP-8和MM P-9活性更高。本研究結果示,急性腦梗死組及短暫性腦缺血發作組血清MM P-9水平明顯高于對照組(P＜0.01),血清M MP-9參與了腦梗死及TIA的病理生理過程。

Alvarez等[6]對40例重度頸動脈狹窄患者進行研究,發現具有不穩定斑塊和有癥狀者 MMP-9水平顯著增高。Loftus等[7]對75例行頸動脈內膜切除術患者切取的粥樣斑塊進行研究發現,新近腦梗死組動脈粥樣硬化斑塊內M MP-9水平顯著高于其余組,特別是在易發生破裂的斑塊脂核邊緣和肩部區域,表明其在分解動脈粥樣斑塊纖維帽細胞外基質,使纖維帽變薄,斑塊易于破潰形成附壁血栓,導致腦梗死等疾病方面起著重要作用。Eldrup等[8]對207例頸動脈狹窄≥50%患者追蹤4.4年,發現血漿MM P-9升高患者發生同側腦卒中或心血管死亡的比率升高,風險比為1.9(95%CI,1.1～3.5);血漿高MMP-9伴頸動脈低回聲斑塊患者與血漿低M MP-9伴高回聲斑塊患者比較發生同側缺血性卒中的風險比為3.3(95%CI,1.1～9.7),認為斑塊中由單核細胞、巨噬細胞等釋放出的MMP-9分解膠原、彈力蛋白等,導致斑塊發生改變,血漿中MMP-9的水平反映了斑塊向不穩定、易破裂方向轉化的過程,最終使患者發生同側缺血性卒中及心血管死亡,血漿MMP-9升高是頸動脈狹窄患者發生缺血性卒中和心血管死亡風險增加的指標。本研究結果顯示,腦梗死組中不穩定斑塊組明顯高于穩定斑塊組,穩定斑塊組高于無斑塊組(P＜0.05),提示MM P-9參與了動脈粥樣硬化的形成及斑塊的不穩定性、破裂及繼發腦血栓形成,血清MMP-9可作為動脈粥樣硬化斑塊不穩定及腦梗死等病情活躍的標志物。

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[3] Joseph D,Raffetto,Raouf A,et al.Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease[J].Biochemical pharmacolohy,2008,75:346-359.

[4] Reynolds M A,Kirchick HJ,Dahlen JR,et al.Early biomarkers of stroke[J].Clinical Chemistry,2003,49(10):1733-1739.

[5] Vernoeven B,Hellings WE,Moll FL,et al.Carotid atherosclerotic plaques in patients with transient ischemic attacks and stroke have unstable characteristics compared with plaques in asymotomatic and amaurosis fugax patients[J].J Vasc Surg,2005,42:1075-1081.

[6] Alvarez B,Ruiz C,Chacon P,et al.Serum valuesof metalloproteinase-2 and metalloproteinase-9 as related to unstsble plaque and inflammatory cells in patients with greater than 70%carotid artery stenosis[J].J Vasc Surg,2004,40:469-475.

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