慢性HBV宮內感染相關因素的觀察

孫麗娟 朱寶申 李素文 孫淑媛

乙型肝炎是嚴重危害人類健康的傳染病，它發病率高，傳染性強，我國乙型肝炎的發病率較高，HBsAg陽性者約占人群的1/10，全球約有20億人感染乙型肝炎病毒(HBV)，其中3.5億將成為慢性感染者。這些慢性感染者中有15%～25%可能死于HBV相關性肝病，而在我國感染乙型肝炎病毒(HBV)的將近1.3億，慢性乙肝患者約為2 000多萬人。目前隨著預防接種的普及，及醫療水平的提高，母嬰傳播成為慢性HBV感染的主要傳播途徑，母嬰阻斷顯得至關重要，乙肝疫苗和乙肝高效價免疫球蛋白(HBIG)的聯合應用，明顯提高了母嬰阻斷的成功率，然而慢性HBV宮內感染的阻斷仍然十分困難。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008至2010年在石家莊市第五醫院分娩的HBsAg陽性孕產婦共400例，年齡20～39歲，平均年齡27歲。其中HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦200例，HBsAg陽性孕婦200例。患者孕期肝功能正常，其中200例孕婦于孕28、32、36、39周分別肌內注射乙肝免疫球蛋白［1］(HBIG成都蓉生制藥生產，批號200803E005)200/400 U［HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦和(或)HBV-DNA＞500 U/ml每次注射400 U，HBsAg陽性且HBV-DNA＜500 U/ml，孕婦每次注射200 U］，行產前母嬰阻斷。分別于產后6 h內抽取股靜脈血送檢乙肝五項和HBVDNA進行檢測，并于分娩6 h內、產后1個月給新生兒分別肌內注射乙肝免疫球蛋白(HBIG山西同路制藥生產)200 U，并采取0、1、6方案為新生兒不同部位肌注乙肝疫苗20 μg(華北制藥生產)行母嬰阻斷。于新生兒7個月、1周歲齡抽靜脈血復查乙肝五項和HBV-DNA。

1.2 檢測手段 孕婦及新生兒HBV-DNA檢測，儀器采用羅氏公司Light Cycler定量PCR儀。

2 結果

2.1 新生兒產后6 h內抽取股靜脈血送檢乙肝五項和HBVDNA進行檢測，HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦所生新生兒HBsAg陽性10例，HBV-DNA陽性2例，且隨著孕產婦體內HBV病毒數量的增加，新生兒HBsAg陽性機率明顯增高。僅HBsAg陽性且HBV-DNA＜500 U/ml孕婦所生新生兒HBsAg陽性僅2例，無1例靜脈血檢測到HBV病毒。見表1。

表1 新生兒宮內感染情況 例

2.2 新生兒出生時，HBsAg陽性率為3%(12/400)，HBsAg和(或)HBeAg陽性率為32.5%(130/400)，HBV-DNA陽性率為0.5%，出生后經乙肝疫苗聯合乙肝高效價免疫球蛋白(HBIG)行母嬰阻斷至7月齡、1歲齡隨訪，除2例HBVDNA陽性新生兒HBsAg和HBeAg持續陽性外，其余均轉陰。

3 討論

母嬰傳播是指HBsAg陽性母親在子女的生命早期及胎兒期、分娩過程中和圍生兒期將自身的HBV傳染給子女。

宮內感染宮內感染是指HBV通過胎盤屏障引起胎兒感染，多數學者認為，新生兒出生后24 h內在主動和被動免疫實施前，外周血HBsAg和(或)HBeAg陽性，HBV-DNA陽性，可視為宮內感染［1］。

追溯HBsAg陽性新生兒病史，其中6例胎膜早破;2例羊水Ⅲ度污染;2例重度子癇前期;其余2例孕期無特殊病史，并定期注射乙肝免疫球蛋白，孕婦HBV-DNA＞107。12例HBsAg陽性新生兒中，其父親為慢性HBV攜帶者的3例。故考慮孕婦體內高病毒載量、胎膜早破、Ⅲ度羊水污染、重度子癇前期、夫妻雙方均為HBV攜帶者是發生宮內感染的重要因素。

胎盤是胎兒與母體之間進行物質交換、營養代謝的器官，也是胎兒抵御微生物感染的天然屏障，其對病毒的識別和啟動免疫的能力對胎兒免于遭受病原侵襲至關重要。發生胎膜早破后，這種屏障功能被破壞，從而使宮內感染機率大大增加。血清學HBsAg陽性母親的胎盤組織中有 HBsAg陽性率為75.0%［2］，陽性分布于胎盤各層細胞上，包括蛻膜細胞、滋養層細胞、絨毛間質細胞、絨毛毛細血管內皮細胞。胎膜是胎盤屏障的重要組成部分，眾所周知，HBsAg陽性母親的陰道分泌物和血液都具有傳染性，一旦胎膜破裂羊膜腔與外界相通，陰道內的分泌物及出血可能引起逆行感染，導致胎兒宮內感染。由于破膜后失去胎膜的屏障作用，pH值呈堿性的羊水流出，破壞了陰道的酸性環境，肛診和陰道診等原因使外界和陰道內的致病菌繁殖并沿生殖道上行、進入宮腔和母血循環;尤其有宮縮時，宮縮間隙時的負壓吸引作用加快感染的擴散，且隨著破膜時間越長，感染可能性越大，炎癥越嚴重。目前學者一致認為血清HBsAg陽性母親的血液及陰道分泌物是具有傳染性的，另外，羊水中高毒力致病菌可降低子宮、宮頸對催產素反應的敏感性、影響誘發有規律的宮縮或致宮縮乏力、產程延長及產后出血［3］。以上因素均使胎兒暴露于母血及陰道分泌物時間延長，增加了胎兒宮內感染機率，并且HBV感染為胎膜早破的好發因素之一，故一旦出現胎膜早破應積極處理，縮短產程，告知患者及家屬胎膜早破可能增加胎兒宮內感染機率，評估患者骨盆、宮頸及胎兒情況，對有難產征兆的孕產婦建議剖宮產終止妊娠，甚至可適當放寬手術指征，產后及時抽取新生兒靜脈血學行化驗檢查，并盡早不同部位注射高效價乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗行母嬰阻斷，調動胎兒自身免疫機制，從而增加母嬰阻斷成功率。

Ⅲ度羊水污染，可能增加胎兒宮內感染機會。羊水污染常被認為是胎兒宮內窘迫的指標，為產科較常見癥狀，是胎兒宮內缺氧征象，因為胎兒在缺氧時，為保證生命器官的血液供應，心腦血管擴張而其他血管收縮。腸系膜血管收縮引起暫時性缺氧，以至腸蠕動增加和肛門括約肌松弛，促使胎糞排入羊水中［4］。胎糞污染的羊水被吸入胎肺，可導致新生兒吸人性肺炎和胎糞吸入綜合征，這可能因胎糞內的脂肪酸、膽汁和胰蛋白酸損傷新生兒呼吸道黏膜［5］，一般認為，當皮膚黏膜完整時，HBV病毒是不通過消化道傳播的，一旦皮膚黏膜受損，這種保護屏障被破壞，胎兒在分娩過程中吞咽羊水及母體陰道分泌物及血液就可能導致胎兒宮內感染。我們主張在產程中，進入活躍期可行人工破膜直接觀察羊水性狀，對于羊水Ⅰ～Ⅱ度污染、胎心音良好者，可適當采取干預措施，縮短產程，減少胎兒感染機會。如胎兒心音有異常或羊水Ⅲ度污染提示胎兒有明顯宮內缺氧且短時間無法經陰道終止妊娠時，應積極剖宮產終止妊娠。目前認為慢性HBV攜帶母親行剖宮產術可減少新生兒感染機率，但并非絕對手術指征，故可適當放寬手術指征。孕期應做好宣教，避免過期妊娠;當發現孕婦胎盤功能減退時應結合胎兒及產婦情況建議其適時終止妊娠;對于體內病毒數量較高的孕產婦應向患者交待病情，告知剖宮產可減少新生兒感染機率，由患者決定分娩方式。

重度子癇前期患者胎盤滋養細胞浸潤不足和子宮血管重鑄障礙導致胎盤局部血流灌注不足，引發血管內皮廣泛損傷，導致胎兒胎盤功能受損，胎盤絨毛合體細胞結節增多、滋養細胞增生、絨毛血管減少、絨毛間質水腫增生、纖維素樣壞死［6］。絨毛合體滋養細胞結節增多和細胞滋養細胞增生是對絨毛缺氧的一種代償性反應，但這種增生卻使血管合體膜增厚，進一步阻礙母胎之間的物質交換，加重了絨毛的缺氧。同時絨毛血管減少、絨毛間質水腫增生、纖維素樣壞死，明顯地增加了胎盤床末梢血管阻力，導致母體對胎盤和胎兒的血供減少由于子宮胎盤床血管病變，對胎盤的血液供應顯著減少，導致胎盤絨毛發生缺血、缺氧性的病理學改變，阻礙了母胎間的氣血交換，影響胎兒的宮內生長發育，使胎兒子宮內生長受限和圍產兒死亡的發生率明顯增高。胎盤血管損傷是重度子癇前期發生病理變化的基礎，血管壁中層平滑肌和彈力纖維消失，而被無收縮功能的纖維蛋白樣物質取代，因而使血管腔增大、管壁變薄，從而導致母血中HBV病毒通過胎盤傳染胎兒，增加胎兒宮內感染機率。故妊娠期應加大對孕婦的健康教育，指導合理膳食，均衡營養，補充鈣劑，以減少妊娠期高血壓的發生率，對妊娠期高血壓疾病的高危人群加強監管，做到早發現，早治療，及時糾正低蛋白血癥，對于重度子癇前期并發嚴重的低蛋白血癥患者可考慮終止妊娠，減輕對母體的損害。

夫妻雙方均為HBV攜帶者時，來自父方的精子可能攜帶HBV病毒，此時胎兒在受精卵形成時便已攜帶HBV病毒［7］，從而使阻斷變得異常困難，夫妻雙方均為HBV攜帶者增加了胎兒被感染的機率，故認為夫妻雙方均為HBV攜帶者時應選擇患者病情較穩定，肝功能正常，病毒復制相對不活躍的情況下懷孕，以減少宮內感染的機率，產后應積極采取阻斷措施，增加阻斷成功機率。

1 楊越波，李小毛，侯紅瑛，等.乙型肝炎病毒宮內傳播的臨床探討.中國優生與遺傳雜志，2003，11:99.

2 Sefire NJ，Talbert D.The role of intraplacental vasculars mooth muscle in the dynamic placenta:a concnptual framework for understanding uteroplacental disease.Med Hypotheses，2002，58:347-351.

3 王纓，孫云峰.胎膜早破并發絨毛膜羊膜炎對母兒的影響.中國航天工業醫藥，2001，3:4.

4 陳秀蓮，蘇亞娟，錢影.新生兒窒息與羊水糞污的關系.實用婦產科雜志，1999，15:270-271.

5 李笑天，潘明明，莊依亮，等.胎兒缺氧和酸中毒對超氧化物歧化酶水平的影響.中華婦產科雜志，2002，37:205-207.

6 Heimrath J，Krawczenko A，Dus D.Increased maternal p las malevels of s oluble vascular cell adhesion molecule2 1(VCAM2 1)inp regnancy nduced hypertension(PI H).Ginekol Pol，2000，71:247.

7 王珊珊，李珉珉，彭桂福，等.父嬰傳播的乙型肝炎病毒C基因變異研究.中華兒科雜志，2003，41:845-848.