高同型半胱氨酸血癥與老年人輕度認知功能障礙相關性研究

楊昊翔 尹力勇

同型半胱氨酸是“蛋氨酸循環”中間代謝物，在正常情況下體內微量存在。由于遺傳基因多態性(青少年)及B族維生素營養缺乏(老年人)等各種原因均可引起高同型半胱氨酸血癥。這種特殊的"高氨基酸血癥"作為血管病危險因素已經被越來越多的臨床及流行病學資料資料所證實，高同型半胱氨酸血癥是否為輕度認知功能障礙的危險因素國內研究資料相對較少。本研究通過對秦皇島地區老年人輕度認知功能障礙患者及認知功能正常老年人群血清同型半胱氨酸水平測定，探討高同型半胱氨酸血癥與老年人輕度認知功能障礙的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 病例組選擇在秦皇島市部分地區進行大規模流調，利用癡呆評定量表(CDR)篩查出輕度認知障礙患者67例，其中男37例，女30例;年齡＞60歲，平均年齡(70±4)歲。輕度認知功能障礙診斷標準符合以下3條:(1)CDR一項或以上≥0.5，CDR總分≤0.5;(2)日常能力基本保留(按照智能進行評估);(3)不符合癡呆診斷標準(DSM-IV標準)。對照組選擇認知功能正常人群100例，為從大規模流調結果正常人群898例中隨機選取。在人口學資料，生活方式上沒有統計學意義(P＞0.05)，其中男44例，女56例;年齡均為60歲以上，平均年齡(71±3)歲。對照組診斷標準:CDR各項均=0。

1.2 檢查方法

1.2.1 認知水平測定:在流調過程中，對秦皇島市部分地區60歲以上人群進行臨床CDR的評測，篩選出輕度認知功能障礙的患者。

1.2.2 生化指標測定:抽取空腹靜脈血，總同型半胱氨酸(tH-cy)采用免疫比濁法;tHcy，試劑由北京九強公司提供;標準品均由各自廠家提供。試驗儀器:日立7170全自動生化分析儀。

1.3 統計學分析 應用SPSS 11.5統計軟件，計量資料以ˉx±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

輕度認知功能障礙組血漿Hcy水平(20±9)μmol/L，高于老年正常對照組(16±7)μmol/L，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

3.1 老年人認知障礙的發生情況 本研究調查秦皇島地區60歲及以上老年人1 010例，采用臨床癡呆評價量表(CDR)，篩查出老年人輕度認知功能障礙患者67例，輕度認知功能障礙患病情況6.63%(67/1 010)。

3.2 高同型半胱氨酸血癥與老年人認知障礙的相關性分析輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)這一概念自1996年被美國著名精神科專家Petersen正式命名，后被公認為是“癡呆的前期狀態”［1］。多數研究表明癡呆與高同型半胱氨酸血癥密切相關，如Ellinson［2］對76例AD患者和108對照者的研究發現，與對照組相比，AD患者血漿Hcy水平明顯較高，而葉酸和維生素B12水平明顯較低;校正年齡、性別、社會地位、吸煙和ApoEε4基因型后，與血漿Hcy≤11 μmol/L者相比，血漿Hcy≥14 μmol/L者發生AD的優勢比為4.5。在為期3年的隨訪中，入組時tHcy水平較高者疾病進展的放射學證據更為顯著。支持高Hcy血癥是認知功能減退的原因。

Hcy在認知功能減退和癡呆中的可能作用機制:(1)促進動脈粥樣硬化。Selley等［3］用L-Hcy孵育體外培養的大鼠神經顆粒細胞24 h，發現Hcy可導致NO減少，繼而引起內皮功能障礙，導致動脈粥樣硬化;同時高Hcy血癥可通過抑制S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)分解而導致細胞內腺苷濃度下降和SAH水平增高。腺苷是內源性保護分子，能防止動脈粥樣硬化和血管閉塞性疾病。(2)對神經元的直接毒性。高Hcy血癥能抑制SAH的分解而使其水平增高，使神經元對損害和凋亡更為敏感。SAH是一種強效甲基轉移酶抑制劑，能減慢腦組織中甲基化過程，甲基化過程在神經遞質、磷脂、髓鞘、DNA和蛋白質等物質形成中起重要作用。高Hcy血癥可導致SAH依賴性羧基甲基化減少，后者為蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A，PP2A)異三聚體裝配所必需，而PP2A異三聚體又是tau蛋白有效去磷酸化的必需成分。因此，高Hcy血癥可能通過使PP2A異三聚體形成減少導致tau蛋白過度磷酸化，而后者是AD發生和發展過程中的重要事件。增強β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)的神經毒性作用。在AD實驗模型中，用Hcy孵育海馬神經元可導致細胞凋亡或使細胞對Aβ所致細胞死亡的敏感性增高［4］。其機制可能為:高Hcy濃度導致甲基供體缺乏，后者造成尿嘧啶錯配和DNA損傷，從而削弱了DNA對Aβ氧化損傷的修復作用，使Aβ毒性增強。

Kennedy等［5］的研究表明，AD患者前額葉皮質SAH水平顯著高于正常人，腦組織勻漿對外源性甲基轉移酶的抑制作用較正常人高15%，說明SAH可能參與了AD的發病機制，而且SAH可能是高Hcy血癥導致認知障礙的重要結合點。

本研究發現老年人輕度認知障礙發生與高同型半胱氨酸血癥相關。輕度認知功能障礙進展為癡呆的危險性明顯高于正常人群。在北京地區進行的一項大型的流行病學研究中，MCI與正常對照組進展為AD的年轉換率分別為8.0%和1. 1%［6］。隨著我國進入老齡化社會，癡呆發生率呈上升趨勢，及早發現MCI患者，查找可靠的生物學預測指標，予以早期干預，早期治療是非常必要的。

1 Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cogni-tive impairment: clinical characterization and outcome.Arch Neurol，1999，56:303-308.

2 Ellinson M，Thomas J，Patterson A.A critical evaluation of the relationship between serum vitamin B，folate and total homocysteine with cognitive impairment in the elderly.J Hum Nutr Diet，2004，17:371-383.

3 Selley ML.Homocysteine increases the production of asymmetric dimethylarginine in cultured neurons.J Neurosci Res，2004，77:90-93.

4 Campbell AK，Jagust WJ，Mungas DM，et al.Low erythrocyte folate，butnotplasma vitamin B-12 orhomocysteine，is associatedwith dementia in elderly Latinos.J Nutr Health Aging，2005，9:39-43.

5 Kennedy BP，Bottiglieri T，Arning E，et al.Elevated S-adenosylhomocysteine in Alzheimer brain:influence on methyltransferases and cognitive function.J Neural Transm，2004，111:547-567.

6 Huang H，Meyer JS，Zhang Z，et al.Progression of mild cognitive impairment to Alzheimer＇s or vascular dementia versus normative aging among elderly Chinese.Curr Alzheimer Res，2005，2:571-578.