白介素-6與一些藥物相互作用的研究

李淑英

白介素-6(interleukin 6，IL-6)，又名肝細胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor HSF)、B細胞刺激因子-2(B cell stimulating factor-2，BSF-2)、β2干擾素(interferon-β2，IFN-β2)、B細胞分化因子(B cell differentiation factor 2，BSF-2)等。1986年通過逆轉(zhuǎn)錄技術發(fā)現(xiàn)它們具有相同的cDNA，后統(tǒng)一命名為IL-6。人IL-6是由184個氨基酸殘基構(gòu)成的糖蛋白，分子量為21 kD。IL-6有4個反平行排列的α螺旋，由2個長的和1個短的襻結(jié)構(gòu)連接。IL-6的來源廣泛，包括角質(zhì)細胞、T細胞、B細胞、平滑肌細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞、腹膜上皮細胞、單核/巨噬細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、脂肪細胞等。近年研究顯示，脂肪組織是IL-6的重要來源，且網(wǎng)膜脂肪組織釋放的IL-6是皮下脂肪組織的2～3倍。本文就一些藥物與IL-6的相互作用進行如下綜述。

1 糖皮質(zhì)激素

有文獻報道，糖皮質(zhì)激素可抑制纖維母細胞樣滑膜細胞IL-6基因的轉(zhuǎn)錄，減輕炎性反應［2］。體外研究顯示，糖皮質(zhì)激素可抑制大腦星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生IL-6，并抑制脂多糖及IL-1β誘導的IL-6分泌而發(fā)揮抑制炎癥反應的作用。洪新等［3］發(fā)現(xiàn)地塞米送可抑制不同因素引起的急性肺損傷大鼠IL-6的釋放。李羅清等［4］研究顯示糖皮質(zhì)激素可使重癥肌無力患者IL-6水平降低，緩解重癥肌無力癥狀。地塞米松還能抑制脂肪組織分泌IL-6。

2 胰島素

史載祥等［5］研究表明胰島素可明顯降低重癥患者血IL-6水平。Dandona等［6］研究發(fā)現(xiàn)胰島素能使NF-kB濃度減低，而NF-kB能誘導IL-6等炎性細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄及表達。高胰島素正常血糖鉗夾實驗顯示胰島素促進腹部皮下脂肪組織IL-6基因表達增高3～11倍。但體外培養(yǎng)顯示，胰島素對脂肪組織分泌IL-6無影響。

3 β腎上腺素、生長激素、腫瘤壞死因子-α及異丙腎上腺素

研究表明，β腎上腺素受體激活后在加快心率、升高血壓、升高血胰島素和游離脂肪酸的同時也快速升高血IL-6水平。異丙腎上腺素(Iso)、生長激素(GH)、TNF-α能時間依賴性地促進3T3-L1脂肪細胞分泌IL-6。

4 干擾素-γ

Campbell等［7］研究發(fā)現(xiàn)用含干擾素-γ(IFN-γ)的培基培養(yǎng)小鼠胰島細胞72 h，培養(yǎng)上清IL-6活性增加6倍。另有研究表明，人胚胎胰島培養(yǎng)中加入不同濃度的rhIFN-γ培養(yǎng)48 h后，培養(yǎng)上清中IL-6明顯升高，且表現(xiàn)出明顯的劑量依賴關系［8］。IFN-γ還可誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞分泌IL-6。

5 噻唑烷二酮類藥物

羅格列酮能抑制糖尿病鼠IL-6mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯。但人體實驗顯示，經(jīng)過26周的治療，羅格列酮明顯降低T2DM的血CRP、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和白細胞數(shù)，但對血IL-6沒有影響。這可能是由于脂肪組織是IL-6的重要來源，而羅格列酮治療有增加體重、肥胖的副作用。而郭軍等［9］研究顯示經(jīng)羅格列酮治療12周的糖尿病患者其升高的血清IL-6水平明顯下降，Lagathu等［10］的研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮可防止慢性IL-6處理的脂肪細胞所導致的IL-6分泌增多及胰島素抵抗。

6 他汀類藥物

現(xiàn)在臨床及實驗室均已證明他汀類藥物除有降脂作用外，尚具有抗炎作用。研究表明，阿伐他汀可降低血中IL-6水平，而血漿IL-6水平的下降與阿伐他汀抑制脂肪細胞分泌IL-6有關，后者與PPARγ的表達相關［11］。王海蓉等［12］觀察到普伐他汀能劑量依賴性地降低急性冠脈綜合征患者C-反應蛋白誘導下的外周血單核細胞IL-6 mRNA的表達及IL-6的分泌。

7 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

冠狀動脈搭橋術后患者血IL-6升高，服用ACEI的患者術后沒有IL-6的升高，ACEI可能具有直接的抗炎作用。國內(nèi)有研究顯示，應用卡托普利和氯沙坦后，可使冠心病患者的TNF-α、IL-6、IL-8、sIL-2R等炎性因子水平均降低，而具有抗炎作用的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β水平升高?？ㄍ衅绽⑸湟嚎擅黠@降低充血性心力衰竭IL-6水平。洛汀新可降低糖尿病腎病大鼠IL-6的水平，從而減輕腎臟局部炎性反應，抑制腎小球系膜細胞增殖及細胞外基質(zhì)合成。

IL-6具有的生物學特性有:(1)誘導細胞因子產(chǎn)生:在感染、炎癥、組織損傷等應激原作用于機體后的短時間(數(shù)小時至數(shù)日)內(nèi)，IL-6、腫瘤壞死因子、IL-1刺激肝臟合成一些蛋白，如C反應蛋白、α1抗凝乳蛋白酶、α1酸糖蛋白、血纖維蛋白原和補體C3，這些蛋白統(tǒng)稱急性期蛋白(acrte phase protein，AP蛋白)。(2)誘導細胞增殖、生長IL-6是細胞毒性T淋巴細胞的終末輔助因子。能促進B淋巴細胞雜交瘤、漿細胞瘤、造血干細胞、角朊細胞和腎小球系膜細胞等增殖。(3)組織損傷作用IL-6參與組織纖維化，且于血管內(nèi)皮損傷有關。(4)內(nèi)分泌代謝作用IL-6不僅在炎性反應中發(fā)揮重要作用，在內(nèi)分泌和代謝調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用。IL-6是炎性應激狀態(tài)刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸的主要細胞因子之一;IL-6對胰島素的分泌有協(xié)調(diào)作用，在正常情況下，IL-6是胰島行使功能的促進因子，過量的IL-6導致胰島β細胞損傷。

綜上所述，IL-6是一種炎性細胞因子，可由脂肪細胞等多種細胞分泌，且內(nèi)臟脂肪組織分泌的IL-6是皮下脂肪組織的2～3倍。胰島素抵抗及糖尿病時患者血IL-6及游離脂肪酸都明顯升高，但脂肪酸對IL-6的影響尚有待進一步研究。羅格列酮為噻唑烷二酮類藥物，可增加胰島素敏感性。通過體外脂肪細胞培養(yǎng)，觀察脂肪細胞分泌IL-6的影響因素，有助于進一步明確IL-6與胰島素抵抗及2型糖尿病的關系，并有助于尋找新的糖尿病的治療藥物。

1 Fried SK，Bunkin DA，Greenberg AS.Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6:depot difference and regulation by glucocorticoid.J Clin Endocrinol Metab，2008，83:847-850.

2 Miyazawa K，Mori A，Okudaira H.Regulation of interleukin-6 gene expression in human fibroblast-like synoviocytes by glucocorticoids.Biochem，2010，124:1130-1137.

3 洪新，郭振輝，毛寶齡等.不同因素致急性肺損傷大鼠TNF-α、IL-6的釋放水平及地塞米送的影響，2010，23:1194-1196.

4 李羅清，孫圣剛，曹學兵，等.糖皮質(zhì)激素對重癥肌無力患者白細胞介素-6和乙酰膽堿受體抗體的影響.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2009，14: 42-54.

5 史載祥，李茅琴，許繼元，等.胰島素在危重患者中的抗炎作用.中國急救醫(yī)學，2008，26:311-312.

6 Dandona P，Aliada A，Mohanty P，et al.Insulin inhibits intranuclear nuclear factor kappaB and stimulates IkappaB in mononuclear cells in obese subjects:evidence for an anti-inflammatory effect?Clin Endocrinol Metab.2009，86:3257-3265.

7 Campbell IL，Cutri A，Wilson A，et al.Evidence for IL-6 production by and effects on the pancreatic beta cell.Immunol，2009，143:1188-1191.

8 田志剛，張建華，張捷，等.rhIFNγ對人胚胎胰島分泌IL-6及對胰島分泌功能的影響.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，14:236-239.

9 郭軍，周新麗.羅格列酮對2型糖尿病患者血清IL-6及CRP表達的影響.山東醫(yī)藥，2009，44:34-35.

10 Lagathu C，Bastard JP，Auclair M，et al.Chronic interleukin-6 treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte: prevention by rosiglitazone.Biochem Biophys Res Connun，2010，311: 372-379.

11 張大慶，趙水平，周宏年，等.阿伐他汀對高膽固醇血癥兔脂肪細胞分泌白介素-6的影響.中華老年心血管病雜志，2009，6:253-256.

12 王海蓉，黃從新，江洪，等.普伐他汀抑制C-反應蛋白誘導的人外周血單核細胞白細胞介素-6mRNA表達.臨床心血管病雜志，2008，21:290-292.