腹膜透析患者重組人紅細胞生成素抵抗原因與對策

劉會霞 劉保良 張俊霞 王麗敏

重組人紅細胞生成素(rhEPO)是目前治療腎性貧血的首選藥物，其療效顯著，在腹膜透析患者中應用rhEPO治療貧血已成為一項常規治療措施。大多數患者應用后血紅蛋白及紅細胞壓積于2周至2個月內即能達到靶目標值(Hb達110～120 g/L，Hct達0.33～0.36)［1］，其運動能力、認知能力、生活質量、睡眠功能、氨基酸水平及營養狀況都有所改善，但仍有5%左右的患者對rhEPO治療無反應或療效差［2］。研究發現，鐵缺乏、感染/炎癥、營養不良、鋁過負荷、繼發性甲狀旁腺機能亢進等均可引起rhEPO抵抗。目前學者們將重組人紅細胞生成素抵抗定義為:在體內鐵儲備充足情況下，靜脈給予450 U·kg-1·周-1，或皮下給予300 U·kg-1·周-1的rhEPO 4～6個月，不能達到Hb/Hct的靶目標值或在此劑量下不能保證目標值。為了提高治療效果和節約昂貴的醫藥資源，應該了解影響rhEPO敏感性和反應度的臨床因素并且采取相應的措施，可以大大改善患者對rhEPO的反應性，糾正腹膜透析患者貧血狀況，對提高其生活質量有重要意義。本文就rhEPO抵抗的原因和治療對策做一介紹。

1 鐵缺乏

缺鐵是慢性腎衰患者貧血的第二位原因［3］。據統計，慢性腎衰患者中21%～76%存在鐵缺乏［4］，在美國終末期腎病接受rhEPO治療的患者，有＞50%存在鐵缺乏［5］。多種因素造成慢性腎衰患者缺鐵:(1)攝入不足及吸收障礙。(2)丟失過多:如檢驗抽血，某些患者大便潛血等。(3)需要量增加。由于rhEPO治療時大量造血致鐵需要量增加，如患者本身的鐵儲存量不足或這些鐵不能迅速從儲存處轉運到骨髓，治療效果會很差，因此在rhEPO治療早期需同時補充足夠的鐵劑，充分補鐵不但能顯著提高rHuEPO的療效，而且還能節省EPO用量［6］。

對于多數患者來說，口服鐵劑可以有效地糾正鐵缺乏，但透析患者腸道對鐵的吸收減少，采用口服補鐵約有10%～60%的患者不能滿足紅細胞生成的需要［7］，用藥后不但胃腸道反應發生率較高，患者依從性差，而且與其他用藥如含鈣的磷結合劑、抗生素等相互作用也影響其吸收［8］。對口服鐵劑吸收較差的患者，可采用腸道外補鐵，靜脈鐵劑具有生物活性，可被迅速動員和釋放入巨噬、單核細胞系統，并立即為紅細胞的生成所利用，但應警惕過敏反應發生。

2 感染/炎癥

細菌、病毒、結核感染都可能引起rhEPO抵抗，這已經被大量實踐所證明。感染能夠阻滯網狀內皮系統，妨礙鐵的運轉而加重貧血;另外感染還可直接抑制骨髓造血［9］。腹膜透析患者由于年齡偏大，原發疾病中糖尿病腎病最常見，而且營養狀態較差，加上操作不規范，容易發生腹膜炎;另外，長期腹透患者體內存在的微炎癥狀態，也是引起難治性貧血的重要原因。C-反應蛋白(CRP)、炎性細胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)常作為炎癥狀態的標記物，高CRP可導致EPO抵抗［10］。促炎性因子通過干擾鐵代謝，抑制紅細胞生成素產生，抑制骨髓對外源性促紅細胞生成素的反應而加重貧血［11，12］。有研究發現抗TNF-α藥物己酮可可堿可以抑制炎性細胞因子產生，可用于調節炎性細胞因子造成的rhEPO抵抗［13］。

3 透析不充分

腹膜透析不充分時，血中尿毒癥毒素清除不佳，一些毒素易引起溶血，另外，干擾紅細胞中磷酸戊糖旁路系統的活性，使谷胱甘肽減少，不能清除體內過氧化物，加重貧血，這些均影響腎性貧血的糾正。根據患者的尿素清除指數、蛋白分解率及殘余腎功能等及時調整透析方案，多數患者存在透析劑量不足，此為導致透析不充分的主要原因之一，故首先應增加至足夠的透析劑量，從而提高透析充分性。

4 鋁過負荷

引起鋁過負荷主要原因是磷絡結合劑中鋁離子經腸道吸收所致。有報道指出，口服鋁離子凝膠及枸櫞酸制劑可能導致嚴重的鋁中毒。鋁離子對血紅蛋白的合成有一定抑制作用，主要是干擾鐵離子轉運及降低鐵離子利用，抑制鐵代謝和血色素合成酶，鋁和鐵代謝的反應也會導致 EPO抵抗［6］。應用去敏鐵可以糾正鋁過負荷引起的rhEPO抵抗。

5 繼發性甲狀旁腺機能亢進

繼發性甲狀旁腺機能亢進是慢性腎衰常見的并發癥。甲旁亢時對rhEPO抵抗，甲狀旁腺激素(PTH)直接抑制紅細胞生成;PTH還能抑制紅細胞Na-K-ATP酶活性，抑制紅細胞糖酵解，干擾能量代謝，使紅細胞壽命縮短［2］;此外，高PTH血癥可增加紅細胞膜的滲透性，改變紅細胞膜穩定性，加速溶血導致長期慢性溶血、伴發纖維性骨病所致的骨髓抑制。故慢性腎衰腹透患者一定要注意甲旁亢的糾正，否則會影響貧血的糾正。1，25(OH)2 D3大劑量脈沖治療能顯著抑制PTH的合成，每周2～3次，作用超過10 h，可顯著降低血PTH水平。

6 左旋肉堿缺乏

肉堿是哺乳動物能量代謝中必須的物質，對細胞中能量的產生和轉運起重要作用，其主要功能是促進脂類代謝。肉堿缺乏可以導致正常紅細胞膜脆性增加，使紅細胞的壽命縮短［14］;還可引起體內脂肪酸堆積，對細胞功能產生毒副作用，導致細胞內能量缺乏，而出現貧血和營養不良。腹膜透析患者補充左旋肉堿使Hb升高是由于左旋肉堿改善了紅細胞膜的脂質代謝，延長了紅細胞的壽命［15］，另外肉堿改善細胞營養代謝，患者食欲與精神狀態改善有利于造血物質的攝取有關。臨床上rhEPO治療效果差的腹膜透析患者，可以聯合應用左旋肉堿，不僅能改善貧血，還可以減少rhEPO用量。

7 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)

對于大部分 EPO分泌功能喪失的腹膜透析患者，服用ACEI類藥物時，不影響外源性EPO的療效，但對有部分分泌EPO功能的腹膜透析患者，則可使血清 EPO水平下降［16］，而外源性EPO需要量增加。可能與EPO的生成依賴于腎血流量下降有關，而ACEI藥物會增加腎血流量從而抑制 EPO生成，因此停用ACEI類藥物。

8 造血原料的缺乏

患者對rhEPO存在抵抗，其原因還可能包括維生素缺乏，特別是葉酸、維生素C、維生素B12缺乏，以防止由于這些造血原料的缺乏而導致的rhEPO抵抗。飲食上鼓勵患者攝入富含鐵、葉酸、維生素 B12等食物如:動物肉類、肝臟、血以及禽蛋、海帶、黑木耳、綠葉蔬菜及水果谷類等。治療上除充分補充鐵劑外，還應注意予以補充葉酸、維生素C、維生素B12等。

9 給藥方式

rhEPO 的給藥方式，分皮下注射、靜脈注射、腹腔內給藥。腹膜透析患者腹腔內給藥時rhEPO吸收量有限，生物利用度低僅為皮下注射的1/10～1/5，故臨床很少采用。現在一般都用皮下注射，最佳給藥頻率為 2～3次/周，劑量在 100～150 U·kg-1·周-1即可。就rhEPO產生的療效而言，皮下給藥優于靜脈給藥，因rhEPO的療效與其有效血濃度維持時間相關，皮下注射時藥物半衰期較靜脈注射顯著延長(靜脈給藥為4～13 h，皮下注射為24 h)，因此皮下給藥較靜脈給藥可減少約14%～25%的促紅素用量［17］，而發揮最大療效。

總之，對rhEPO抵抗產生原因進行系統細致分析，有針對性采取合理的預防治療措施，可提高治療效果，糾正腹膜透析患者腎性貧血，對提高患者的生活質量、改善生存率有重要意義。

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