C-反應蛋白評估非感染性肺纖維化激素敏感性的意義

牛艷慧 王曉靜 李寧

肺纖維化是一種慢性進行性肺間質疾病，肺實質逐漸被纖維瘢痕組織代替失去呼吸功能。其病因不明，臨床治療效果欠佳，發病率有逐年增加的趨勢。大部分患者一旦被診斷為肺纖維化，其生存期不超過5年［1-3］。目前以糖皮質激素(以下簡稱激素)及免疫抑制劑或細胞毒類藥物治療為主，在預測患者對激素敏感性時多單用激素或與細胞毒類藥物聯用［4］。患者對激素的敏感性存在明顯差別，激素敏感者臨床癥狀明顯緩解，不敏感者癥狀進一步加重甚至伴有急速的不良反應。本研究通過C-反應蛋白(CRP)水平來評估激素敏感性的可行性，為肺纖維化的臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河北省胸科醫院2008年9月至2010年12月呼吸內科住院患者67例，男41例，女26例;年齡39～86歲，平均年齡(67±8)歲。入院時表現為進行性呼吸困難;多數患者雙肺下可聞及濕啰音、Velcro啰音及爆裂音;胸部高分辨率CT(HRCT)示雙肺紋理增多紊亂，可見胸膜下線狀、結節狀和磨玻璃狀陰影，雙肺亦表現為網格狀陰影，囊狀影和蜂窩肺樣改變;肺功能為限制性通氣功能障礙;開胸肺活檢或支氣管肺活檢不支持其他疾病的診斷。排除標準:并發感染，包括局部或全身的細菌、真菌等感染;存在組織損傷，包括創傷、手術或心肌梗死等病史;其他與CRP升高相關的疾病，如活動性肺結核、惡性腫瘤、結締組織病及自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等。

1.2 方法 患者入院時均檢查HRCT、動脈血氣分析、血常規、肺功能;采用散射比濁法測定CRP水平，其試劑盒購自上海云大生物工程有限公司，嚴格按說明書操作，儀器為美國雅培公司ci8200全自動生化分析儀。對所有患者進行糖皮質激素治療，具體方法:強的松起始劑量1.0 mg·kg-1·d-1，服用4周后減量至0.5 mg·kg-1·d-1，服用8周，同時應用抗生素預防感染。治療同時，每2周進行一次全面檢查，治療3個月后，分析療效，評估對激素的敏感性。

1.3 療效判斷 對患者進行糖皮質激素治療后，經隨訪或患者門診復查觀察治療效果，3個月后全面檢查HRCT、動脈血氣分析、血常規、血沉、肺功能，并綜合考慮臨床癥狀判斷療效。療效評定標準:(1)改善組:臨床癥狀減輕，活動能力增強。HRCT異常影像減少。肺功能明顯改善(滿足以下兩項或兩項以上):肺總量(TLC)或肺活量(VC)增加≥10%，或至少增加≥200 m l;肺一氧化碳彌散量(DLCO)增加≥15%或至少增加3 ml·min-1·mm Hg-1;動脈血氧飽和度(SaO2)增加大于4個百分點;心肺運動試驗中動脈血氧分壓(PaO2)增加≥4 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)。(2)失敗組:臨床癥狀加重，尤其是呼吸困難和咳嗽加重。HRCT異常影像增多。肺功能呈現惡化趨勢(滿足兩項或兩項以上):TLC或VC下降大于等于10個百分點，或至少下降≥200 m l;DLCO下降≥15%或至少下降3 ml·min-1·mm Hg-1;SaO2下降≥4%;心肺運動試驗中PaO2下降≥4 mm Hg。

1.4 統計學分析應用SPSS 16.0統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效分組情況 67例患者中失訪7例，病情明顯改善33例，為改善組，平均年齡(65±8)歲;療效差甚至呈現惡化趨勢(包括死亡病例)27例，為失敗組，平均年齡(64±8)歲;2組年齡、性別比差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 肺功能、血氣分析 改善組用力肺活量占預計值百分比(FVC%)、DLCO、PaO2均顯著高于失敗組(P＜0.01)。見表2。

表2 2組肺功能、血氣指標比較±s

表2 2組肺功能、血氣指標比較±s

注:與改善組比較，*P＜0.01

組別 FVC(%) DLCO(%) PaO2(mm Hg)改善組(n=33)87±5 72±7 72±7失敗組(n=27) 63±4* 41±5* 55±4*

2.3 CRP、白細胞(WBC)水平比較 改善組 CRP水平為(12±6)mg/L，失敗組CRP水平為(40±14)mg/L，差異有統計學意義(P﹤0.01)。2組WBC水平差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組CRP、WBC水平比較±s

表3 2組CRP、WBC水平比較±s

注:與改善組比較，*P＜0.01

組別 CRP(mg/L) WBC(×109/L)改善組(n=33)12±6 10±4失敗組(n=27) 40±14*9±4

3 討論

肺纖維化是一種慢性進行性肺間質疾病，肺實質逐漸被纖維瘢痕組織代替失去呼吸功能。典型的臨床癥狀表現是不可逆轉的呼吸困難、低氧血癥，患者最終因呼吸功能衰竭而死亡。肺纖維化屬于彌漫性肺間質病，患病因素多而復雜，如環境、職業、物理和化學因素等均能引發肺纖維化，當吸入有害氣體、粉塵或化療亦都能導致肺纖維化疾病。其病理機制不詳且預后極差，是國內外中西醫均感到棘手的難題［5］。對肺纖維化的治療，目前尚無統一方案，但由于激素的抗炎作用，糖皮質激素治療成為治療肺纖維化的主要手段［4］。糖皮質激素在許多疾病的化學治療中起有主要作用，尤其在炎癥及免疫參與的疾病中作用更加顯著［6］，早期認為，炎癥是引發肺損傷及肺纖維化的主要因素，糖皮質激素治療可以減輕炎性反應，糾正炎性反應的失調，達到阻止或減輕肺纖維化的發展［7，8］，對肺纖維化患者實施糖皮質激素治療有一定的治療價值。但患者個體對糖皮質激素的敏感性存在差異性，因此對糖皮質激素治療的療效反應不盡相同。如果盲目地對患者進行激素治療，不僅不會達到治療效果，甚至會使患者產生對激素的不良反應。

CRP是非特異性急性期蛋白，是在細胞因子白介素-6(IL-6)作用下由肝臟所合成。健康人血液中CRP表達呈微量;當組織發生炎癥時，CRP水平急劇升高，可增加百倍［9］。因肺纖維化發病的可能機制中包括炎性反應，所以研究肺纖維化患者CRP水平有一定的醫學價值。肺纖維化一般通過開胸肺活檢或氣管鏡經支氣管肺活檢及支氣管鏡肺泡灌洗液細胞分類來區分肺纖維化類型進而評估激素治療效果。但其檢查過程復雜、痛苦且具有一定的風險性。CRP水平測定簡單、準確，用CRP水平來評估激素治療的效果，即評估患者對激素的敏感性，可以減少患者檢查的風險和痛苦。糖皮質激素受體在糖皮質激素發揮藥理效應過程中起著關鍵性的作用，一旦糖皮質激素受體出現異常，都會對激素的效應造成不同程度的影響。疾病狀態下，炎性細胞因子如CRP的高表達會導致糖皮質激素受體結合能力降低，引起糖皮質激素抵抗。本研究發現，肺纖維化患者CRP水平低者較CRP水平高者，對激素的敏感性較高，療效更顯著。

綜上所述，CRP水平在評估非感染性肺纖維化激素敏感性中具有一定意義，肺纖維化患者CRP水平越高，對激素的敏感性越弱，引起糖皮質激素抵抗，對糖皮質激素治療反應較差，應采取其他方法對患者加以治療。CRP水平對反映激素治療的療效迅速而敏感，是指導治療的一個較好的參考指標。研究結果在一定程度上減少了患者進行開胸肺活檢和氣管鏡的風險和費用，節省了醫療資源。

1 周秀梅，劉淑梅，劉雪白，C-反應蛋白在慢性阻塞性肺疾病急性加重期診療價值.河北醫藥，2010，32:584-585.

2 Gharaee-Kermani M，Phan SH.Molecular mechanisms of and possible treatment strategies for idiopathic pulmonary fibrosis.Curr Pharm Des，2005，11:3943-3971.

3 Hunninghake GW.Antioxidant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis.N Engl JMed，2005，353:2285-2287.

4 中華醫學會呼吸病學分會.特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案).中華結核和呼吸雜志，2002，25:387-389.

5 田輝，于建華，李永春.特發性肺纖維化預后因素研究進展.中國全科醫學，2009，12:73-74.

6 李鑫，楊蕊，臧強，等.糖皮質激素的藥理作用機制研究進展.國際藥學研究雜志，2009，36:27-30.

7 王明瑋.糖皮質激素在炎癥調節中的作用.醫藥導報，2009，28:626-628.

8 王玲玲，刁曉源.糖皮質激素受體基因多態性與慢性阻塞性肺疾病及激素敏感性的相關研究.2008年貴州省醫學會呼吸病學分會學術大會暨國家級繼續教育項目《睡眠呼吸疾病診治進展學習班》論文匯編，2008.

9 安芳蘭，楊保田，董文教，等.急性期蛋白的研究進展.現代生物醫學進展，2009，9:195-198.