神經發育中caspase的凋亡和非凋亡機制

在脊椎動物和非脊椎動物的神經發育過程中有大量細胞死亡。對果蠅和小鼠進行半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cas?pase）激活的基因實驗闡明了caspase通過凋亡和非凋亡機制掌控細胞命運，從而確保在神經系統發育過程中細胞合適的分化和成熟。在小鼠發育過程中，神經元死亡程序的異常影響腦的結構和神經環路的形成。在成年哺乳動物，細胞死亡程序的異常激活引起了神經退行性變。在發育的4個階段可以觀察到神經元死亡：神經前體細胞產生和增殖階段，突觸前形成階段，突觸形成階段，成熟神經元階段。在早期神經元發育中，大量細胞在神經管閉合過程中死亡。其中，cas?pase介導了神經元的選擇性凋亡，從而產生合適的神經組織。對秀麗隱桿線蟲的研究表明，基因編碼的ced-3即cas?pase是執行細胞死亡的基因。在秀麗隱桿線蟲中，131個細胞經受了程序化細胞死亡，而其中的105個是屬于神經譜系的，這提示了caspase在神經元死亡中的重要作用。最近的研究表明caspase在神經元分化和發育中也有非凋亡作用。例如，PC12細胞或神經球分化需要短暫的caspase激活。Cas?pase激活引起非凋亡功能的調節機制：短暫的caspase激活（在神經球或PC12細胞分化過程中觀察到caspase3的短暫激活，短暫caspase激活調節嗅覺鬃的分化）；局部caspase激活（在果蠅蛹的多樹突神經元樹突的修剪中可以觀察到caspase的局部激活）；調節內源性caspase抑制劑（在果蠅胚胎發育中有3種基因發揮重要的凋亡調節作用,他們通過NH2末端介導的相互作用與caspase抑制劑DIAP1結合）。應用caspase突變體研究在體caspase的功能，得出以下結果：誘導caspase非依賴的非凋亡細胞死亡；非死亡細胞的存活；改變細胞命運；激活非死亡細胞釋放信號分子。總之，通過細胞自主性（執行細胞死亡或非凋亡作用）和非細胞自主性（分泌信號分子）機制引起的caspase激活有助于促進決定細胞命運和細胞群體穩態的維持。