轉化生長因子α與腫瘤的相關性研究

謝西梅，楊運寬，張 霞，李雪薇，陳 婷

（成都中醫藥大學針灸推拿學院，四川 成都 610075）

近年來，隨著腫瘤分子生物學的迅猛發展，細胞生長因子在腫瘤發生發展中的作用日益受到重視。研究發現，轉化生長因子α在人類多種惡性腫瘤中均異常表達。不少學者對轉化生長因子α（TGF-α）與腫瘤之間的關系進行研究，取效可喜，現總結如下。

1 轉化生長因子α的結構與功能

TGF-α是由50個氨基酸組成的單鏈多肽，與表皮生長因子（EGF）共用EGF受體（EGFR），屬于表皮生長因子家族的一員。TGF-α基因組定位于人染色體2上，其長度為70 000～100 000，有6個外顯子，編碼TGF-α的mRNA長約4 500～4 800，從mRNA能翻譯出160個aa殘基的TGF-α前體［1］。前體TGF-α合成后，在一系列蛋白水解酶的作用下，切除信號肽及糖基化，形成成熟型TGF-α。不同種屬的TGF-α具有明顯的同源性，人和鼠的TGF-α由于僅在第7、15、28、41位點上的氨基酸有差異，故兩者在氨基酸排列順序上具有高度同源性［2］。

TGF-α的結構與功能和表皮生長因子（EGF）很相似，兩者在氨基酸序列上有約30％～40％的同源性［3］，可作用于細胞膜上的同一受體，即表皮生長因子受體（EGFR），且兩者與受體的親和力無明顯區別，與受體結合后都能激活受體上的酪氨酸激酶，促使細胞內DNA的合成致細胞增殖、分化［4］。TGF-α其功能主要有3種：1）正常和異常的細胞分化。2）促進成纖維細胞和上皮細胞的生長。3）體內的血管生長因子和角化細胞游走的刺激物，TGF-α的表達通常是促進和誘發腫瘤轉化，其合成一般是在腫瘤細胞中進行，通常反轉錄病毒，原癌基因和化學物質使細胞轉化［5］。另外，TGF-α通過與EGFR的結合，以自分泌、旁分泌和鄰分泌3種方式作用于靶細胞，調節轉錄細胞因子的活性和分裂增殖等細胞行為，發揮其促進組織修復和腫瘤發生、發展等生理和病理作用。

2 轉化生長因子α與腫瘤

TGF-α可在體內多數組織中引起細胞增生，并可導致肝、乳腺、大腸、胰腺等部位的腫瘤。陸澄等［6］學者在實驗中發現：TGF-α除了在胰腺癌細胞陽性表達外，在鄰近腫瘤的神經組織中也存在強陽性表達，表明神經組織也能大量產生TGF-α。提示：TGF-α在神經與腫瘤的過量表達可能構成了旁分泌作用機制，該機制可增加癌細胞與神經之間的相互作用，增加了腫瘤細胞與神經組織的特殊親和力。另外，TGF-α表達載體轉基因動物的研究發現［7-8］：腫瘤細胞本身可以生成某些轉化生長因子，促進細胞的無限制生長，無限制性自主生長是惡性腫瘤的特征之一。絕大多數婦科惡性腫瘤均有TGF-α mRNA的高表達。彭金［9］研究發現：TGF-α蛋白在癌組織中的陽性表達率為59.76％，其在宮頸鱗癌的高表達率與慢性宮頸炎組差異有統計學意義。有學者［10］表明：TGF-α出現高表達，主要與TGF-α的自分泌或旁分泌促使腫瘤的生長有關，或當細胞正常生長出現障礙，使細胞轉化或生長失控，通過自分泌促進生長，導致脫氫膽酸鹽的增加使致癌因素增加。TGF-α在體內具有致瘤（癌）性，它在肝癌、食管癌和膀胱癌等多種腫瘤中呈過表達，并與腫瘤的程度和患者預后密切相關［11-13］。Maruno等［14］研究表明，在惡性神經膠質瘤中TGF-α的表達水平顯著高于良勝腫瘤，且TGF-α的表達程度與腫瘤的惡性程度之間呈良好的線性關系。Iihara等［15］對食管癌中TGF-α和EGFR的表達研究發現，TGF-α和EGFR高表達組患者的生存率明顯低于低表達組，且TGF-α和EGFR同時高表達的患者預后最差。提示TGF-α及其受體可作為食管癌患者預后的監測指標，并可為患者術后放療和化療等治療方案的制定提供一定參考價值。從以上可以推測：TGF-α的過多產生，使TGF-α與EGFR結合，EGFR促進細胞中DNA合成增強，而導致正常細胞的增生及惡性轉化。因此，TGF-α的表達在惡性腫瘤的發生發展，及其浸潤性和預后的判斷中起重要作用。

3 小結

轉化生長因子（TGF-α）在多種腫瘤細胞中存在高表達，與腫瘤的發生發展及侵襲轉移等生物學行為有密切關系。TGF-α在腫瘤的形成中也具有十分重要的作用，不僅可以直接刺激腫瘤的增殖分化，還與其它因子共同或協同作用促使細胞惡性變。因此，針對TGF-α信號通路進行信號轉導干預治療為腫瘤治療提供了一種新的思路。

［1］李偉峰，李理.轉化生長因子α與肺纖維化關系研究進展［J］.實用醫學雜志，2009，25（14）：2392.

［2］Masssgue J.Epidemal growth factor-like transforming growthfactor 1.Isolation，Chemical characterization，and potentiation by other transforming factors from feline sarcomal virus tyansformed rat cells［J］.Biol chem.，1983，258：13606-13613.

［3］Marqu ardt H，Hunkapiller MW，Hood LE，etal.Rat transforming growth factor type 1：structure and relation to epidermal growth factor［J］.Science，2004，223：1079-1082.

［4］Masuhara M，Yasunaga M，Tanigawa k，et al，Expression of hepatocyte growth factor alpha，and transforming growth factor beta 1 messenger RNA in various human liver diseases and correlation with hepatocyte proliferation［J］.Hepatology，1996，24：323-329.

［5］周延沖.多肽生長因子基礎與臨床［M］.北京：中國科學技術出版社，1992，88，231-47.

［6］陸澄，曾水林，張郢華，等.TGF-α、EGFR表達與胰腺癌神經浸潤轉移的關系［J］.中國臨床醫學，2006，13（5）：764.

［7］Bartlett JM，Rabiasz GJ，Scott WN，et al Transforming growth factor-beta mRNA expression and growth control of human ovarian carcinom a cells.Br［J］.camcer，2002，65（5）：655.

［8］Berchuck A，Rodriguez G，Oh G，et al Keguhlation of growth of normal ovarian epitheline cells and ovarian cancer cell lines by transforming growth factor atha AM［J］.obstet cynecol，2002，166（2）：676.

［9］彭金.轉化生長因子α和PTEN基因在宮頸鱗狀細胞癌中的表達及其意義［J］.福建醫科大學學報，2006（3）：2.

［10］Nassif，simpson SQ.Epidermal growth factor and transforming growth factor.Alpha in middle eareffusion［J］.otolarymagol head Neck sury，2004，119：564.

［11］Wang QS，Sabourin CK，Bijur GN，et al.Alterations in transforming growth factor-a and epidermal growth factor receptor expression during rat esophageal tumorigenesis［J］.Mol carcinogen 2006，15：144-53.

［12］Kobayashi K，Kusakabe M，Okada M，et al immunohistochemical localization of transforming growth factor alpha in chemically induced rat hepatocellular carcinomaswith reference to differentiation and proliferation［J］.Toxic patho，2000，28（6）：664-667.

［13］郭德榮，顧方六，周愛儒，等.轉化生長因子和表皮生長因子受體在人膀胱癌中的表達［J］.中華泌尿外科雜志，1995，16（1）：80-83.

［14］Maruno M，Kovach JS，Kelly PJ，et al.transforming growth factor-alpha，epidermal growth factor receptor，and proliferating potential in benign and malignant gliomas［J］.Neurosurg，2007，29（2）：129.

［15］Lihara k，Siozaki H，Tahara H，et al.prognostic significance of transforming growth factor-alpha in human esophageal carcinoma，implication for the autocrine proliferation［J］.Cancer，2003，71：2902-2909.