卡前列素氨丁三醇防治乙型病毒性肝炎產(chǎn)婦產(chǎn)后出血研究進(jìn)展

潘蓮花

產(chǎn)后出血是孕產(chǎn)婦死亡重要原因，在我國(guó)是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因，通過(guò)積極治療，其中90％產(chǎn)婦可以避免死亡[1]。制定有效的預(yù)防及治療產(chǎn)后出血措施是降低我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡率，保障我國(guó)孕產(chǎn)婦生命質(zhì)量的關(guān)鍵。本文就卡前列素氨丁三醇防治乙型病毒性肝炎（乙肝）產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血綜述如下。

1 防治乙肝產(chǎn)婦產(chǎn)后出血重要性和意義

產(chǎn)后出血是產(chǎn)科嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是產(chǎn)科切除子宮的重要原因，產(chǎn)后出血一旦發(fā)生，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，住院時(shí)間可能會(huì)延長(zhǎng)，垂體可能會(huì)受影響，導(dǎo)致乳汁分泌延遲或不分泌，更為嚴(yán)重的是可能會(huì)出現(xiàn)垂體梗死，直接影響幸存婦女的生命質(zhì)量；而迅速大量的失血可致失血性休克，危及產(chǎn)婦生命。

乙肝病毒（HBV）感染是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的傳染病，是世界關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)是乙肝病毒高流行區(qū)，乙肝病毒攜帶者高達(dá)10％～15％，妊娠合并乙肝的發(fā)病率報(bào)道不一。文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠合并病毒性肝炎時(shí)孕婦病死率為18.3％，明顯高于非妊娠期肝炎的病死率[2]。分娩時(shí)因肝功能受損，凝血因子合成減少，產(chǎn)后出血、彌漫性血管內(nèi)凝血、產(chǎn)后失血性休克的發(fā)生率增加[3]。如何預(yù)防乙肝產(chǎn)婦分娩時(shí)產(chǎn)后出血，尤其是如何預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中胎兒娩出后的出血問(wèn)題應(yīng)該引起大家關(guān)注。防治乙肝產(chǎn)婦產(chǎn)后出血措施主要是產(chǎn)前肌注維生素K，分娩前配好血型、血交叉，加強(qiáng)產(chǎn)時(shí)監(jiān)護(hù)，保證能量供給。宮口開(kāi)全可行陰道助產(chǎn)，以縮短第二產(chǎn)程。可適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征，防止產(chǎn)道損傷，避免胎盤(pán)殘留，防止胎盤(pán)剝離而發(fā)生出血，及時(shí)使用宮縮劑、補(bǔ)液和輸血。

剖宮產(chǎn)作為母胎緊急狀況下終止妊娠的急救措施、陰道生產(chǎn)之外的補(bǔ)救分娩方式，已經(jīng)是產(chǎn)科非常基本的手術(shù)，也是世界范圍內(nèi)婦女們接受的最普遍的手術(shù)。近年來(lái)，剖宮產(chǎn)率升高，據(jù)報(bào)道，歐美國(guó)家的剖宮產(chǎn)率在20％～30％[4-5]。而我國(guó)局部地區(qū)或醫(yī)院的剖宮產(chǎn)率可高達(dá)60％以上[6]。剖宮產(chǎn)術(shù)中術(shù)后及至遠(yuǎn)期并發(fā)癥已經(jīng)引起學(xué)界的關(guān)注，尤其是如何預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中胎兒娩出后的出血問(wèn)題開(kāi)始引人關(guān)注。在產(chǎn)后出血的原因中以子宮收縮乏力性出血居首位，產(chǎn)后出血的病例中90％是由于子宮收縮乏力引起[7]。因此，恢復(fù)和加強(qiáng)子宮收縮是治療產(chǎn)后出血、降低產(chǎn)婦死亡的重要手段。產(chǎn)婦體質(zhì)虛弱或慢性全身性疾病是子宮收縮乏力的常見(jiàn)因素[8]，妊娠合并乙肝等慢性全身性疾病時(shí)，剖宮產(chǎn)術(shù)中子宮收縮乏力性產(chǎn)后出血發(fā)生率增高。因此在剖宮產(chǎn)術(shù)中胎兒娩出后要給予促進(jìn)子宮收縮藥物。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）在2006年關(guān)于產(chǎn)后出血的公報(bào)中指出，產(chǎn)生出血治療的一線藥物有縮宮素、麥角新堿、前列腺素制劑和米索前列醇[9]。目前多數(shù)醫(yī)院宮縮劑為縮宮素、配合卡孕栓、米索前列醇等，雖取得一定療效，但有時(shí)效果不佳。卡前列素氨丁三醇（商品名為欣母沛）是治療因?qū)m縮乏力所致的嚴(yán)重產(chǎn)后出血的首選藥物，但因其價(jià)格昂貴，限制了臨床使用，使其不能像縮宮素一樣作為產(chǎn)后常規(guī)宮縮劑應(yīng)用于每一個(gè)產(chǎn)婦。但對(duì)于有潛在產(chǎn)后出血因素的高危產(chǎn)婦，可作為產(chǎn)后出血的常規(guī)預(yù)防用藥，以減少產(chǎn)后出血量，防止發(fā)展為難治性產(chǎn)后出血[10]。

2 產(chǎn)后出血的概念

胎兒娩出后24 h內(nèi)出血量超過(guò)500ml者稱產(chǎn)后出血。

3 防治剖宮產(chǎn)術(shù)中宮縮乏力性產(chǎn)后出血常用的藥物

3.1 縮宮素 主要作用是促進(jìn)子宮收縮，能選擇性興奮子宮平滑肌，增強(qiáng)子宮收縮力及頻率，且價(jià)格低廉，已作為產(chǎn)后常規(guī)應(yīng)用的宮縮劑。但它的半衰期短，在體內(nèi)很快被胎盤(pán)產(chǎn)生的縮宮素酶及肝、腎、腸所滅活及清除，第三產(chǎn)程結(jié)束時(shí)，縮宮素體位點(diǎn)飽和后，再增加藥物劑量也不起收縮作用，而且大劑量的縮宮素可導(dǎo)致水中毒；大劑量縮宮素可引起血壓升高，使冠狀血管平滑肌收縮[11]；且子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性與體內(nèi)雌激素水平有密切關(guān)系，妊娠子宮對(duì)縮宮素的敏感性也有個(gè)體差異，故部分產(chǎn)婦對(duì)縮宮素治療無(wú)效。

3.2 麥角新堿 在使子宮上、下段產(chǎn)生收縮的同時(shí)血管平滑肌也產(chǎn)生強(qiáng)烈的收縮，使血壓升高，治療范圍受到限制，而且近幾年國(guó)內(nèi)不再生產(chǎn)。

3.3 前列腺制劑 不僅對(duì)整個(gè)子宮有強(qiáng)烈的收縮作用，而且能增加子宮收縮頻率、且不影響血壓、不增加心血管系統(tǒng)的負(fù)荷，比縮宮素在防治產(chǎn)后出血中更優(yōu)越。目前使用的米索前列醇是口服制劑，起效較慢。卡前列素氨丁三醇應(yīng)用于有產(chǎn)后出血傾向因素的產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后減少出血量效果優(yōu)于催產(chǎn)素，尤其可以及時(shí)有效地控制大多數(shù)難治性產(chǎn)后出血，并且具有安全、高效、迅速、方便等優(yōu)點(diǎn)[12]。

4 卡前列素氨丁三醇的作用機(jī)制及療效

卡前列素氨丁三醇是前列腺素類(lèi)藥，前列腺素是一系列廣泛存在于體內(nèi)的不飽和脂肪酸，具有多種生理生化功能，對(duì)血管、支氣管、子宮和胃腸平滑肌舒縮及胃酸分泌都有作用，還可影響血小板和內(nèi)皮細(xì)胞功能，內(nèi)源性前列腺素對(duì)各期妊娠的子宮均有收縮作用，在治療產(chǎn)后出血時(shí)，它通過(guò)增加子宮平滑肌張力，使子宮內(nèi)壓力增高，宮腔開(kāi)放的血竇和血管迅速閉合從而達(dá)到止血的目的。

卡前列素氨丁三醇注射液是美國(guó)20世紀(jì)90年代末研制合成的前列腺素F2a的15-甲基衍生物的氨丁三醇鹽溶液，為卡前列素與氨丁三醇1：1的化合物，成鹽增加了卡前列素的水溶性[13]，使吸收增加，用量減少。對(duì)妊娠子宮平滑肌有強(qiáng)烈的收縮作用[14]。子宮肌肉收縮可在胎盤(pán)附著部位發(fā)揮止血作用。卡前列素氨丁三醇的臨床作用有三個(gè)方面，第一是鈣離子的載體，第二抑制腺苷酸環(huán)化酶，第三是刺激縫隙連接的形成，使子宮達(dá)到有力的協(xié)調(diào)的收縮，起到止血的作用。欣母沛的15-羥基用甲基取代后，可對(duì)抗15-羥基脫氫酶對(duì)它的滅活作用，使半衰期延長(zhǎng)，生物活性增強(qiáng)，從而使用藥劑量明顯減少，胃腸道反應(yīng)也顯著減輕，具有強(qiáng)而持久的刺激子宮平滑肌收縮的作用，并可軟化和擴(kuò)張宮頸，臨床可用于終止妊娠及治療由于子宮收縮乏力導(dǎo)致的頑固性產(chǎn)后出血[15]。宮體注射后吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度快，15min后卡前列素氨丁三醇達(dá)到最高濃度，剖宮產(chǎn)術(shù)中宮體注射起效更快、作用更強(qiáng)。該藥于1986年在美國(guó)首次用于臨床，其劑量為250μg，剖宮產(chǎn)時(shí)直接宮體注射，第一次注射后子宮收縮欠佳、出血無(wú)明顯減少，間隔15min重復(fù)予卡前列素氨丁三醇250μg。國(guó)外有學(xué)者對(duì)應(yīng)用卡前列素氨丁三醇的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其有效率為84％～96％[16]。

宮縮乏力性產(chǎn)后出血防治的關(guān)鍵是宮縮藥的及時(shí)使用，尤其是在產(chǎn)后2h之內(nèi)的早期使用，直接關(guān)系到孕產(chǎn)婦的預(yù)后。國(guó)外已有報(bào)道卡前列素氨丁三醇可用于常規(guī)處理無(wú)效的子宮收縮乏力性產(chǎn)后出血，總有效率86％～95％，7min開(kāi)始起作用[17]。鄺鳳喜等研究表明對(duì)有宮縮乏力性產(chǎn)后出血因素如巨大兒、羊水過(guò)多、雙胎等產(chǎn)婦，預(yù)防性應(yīng)用卡前列素氨丁三醇可明顯減少產(chǎn)后出血量，其效果優(yōu)于其他宮縮劑，如縮宮素、鈣劑、米索前列醇等[18]。本課題組應(yīng)用卡前列素氨丁三醇治療高危產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)中嚴(yán)重宮縮乏力性產(chǎn)后出血18例，總有效率為94.63％[19]，2009年1月開(kāi)始應(yīng)用于高危產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的預(yù)防，取得了較好效果，特別是用于1例重型肝炎-DIC產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的預(yù)防，獲得了成功，產(chǎn)后24h出血量為320ml，挽救了該危重產(chǎn)婦的生命。但由于例數(shù)太少，有待于進(jìn)一步研究。

有產(chǎn)后出血高危因素的產(chǎn)婦，在剖宮產(chǎn)術(shù)中給予宮體注射卡前列素氨丁三醇是預(yù)防產(chǎn)后出血的有效措施，應(yīng)盡早用藥干預(yù)，對(duì)避免產(chǎn)后出血，促進(jìn)產(chǎn)婦早日康復(fù)有重要的臨床意義。雖然卡前列素氨丁三醇目前的價(jià)格有點(diǎn)高，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，但是從藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)看，預(yù)防性的使用卡前列素氨丁三醇比已經(jīng)發(fā)生產(chǎn)后出血再使用更有價(jià)值[20]。卡前列素氨丁三醇是安全而高效的宮縮劑，但對(duì)胎盤(pán)、胎膜殘留、軟產(chǎn)道損傷等所致的產(chǎn)后出血無(wú)效。因此使用前一定要明確診斷以免延誤搶救時(shí)機(jī)，并且宜早用，重復(fù)使用無(wú)效時(shí)，仍應(yīng)采取手術(shù)治療。但由于價(jià)格昂貴，有待于進(jìn)一步推廣和觀念上的接受。卡前列素氨丁三醇的不良反應(yīng)為暫時(shí)性的，治療結(jié)束后可恢復(fù)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)多與其對(duì)平滑肌收縮作用有關(guān)，它可刺激胃腸道的平滑肌收縮，引起輕微惡心、嘔吐、腹瀉、寒戰(zhàn)、體溫上升等；惟一禁忌證是過(guò)敏，患有哮喘時(shí)不能使用。

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