家族性Von Hipple-Lindau病3例并文獻復習

殷利明 張 威 鐘德泉 趙 展 王文濤 徐偉光

廣東藥學院附屬第一醫院神經外科,廣東 廣州 510080

Von Hipple-Lindau病臨床罕見，我科收治3例經手術和病理證實的Von Hipple-Lindau病來自一個家庭，我們跟蹤20年，以相繼后顱窩—椎管內多發腫瘤為共同特征，7次入院手術，現將其情況報道如下。

1 病例介紹

病例1：患者（子），1971年出生，89年9月因頭痛、嘔吐、行走不穩入院，無視物模糊、肢體運動障礙、視神經乳頭無水腫、未見眼底異常，CT診斷左小腦實質性占位，大小約3x2cm2，行后枕開顱腫瘤切除術，病理證實為血管母細胞瘤。術后恢復良好。94年1月因腰痛再次入院，復查頭部CT未見腫瘤復發，經椎管造影檢查發現占位，行T12--L1椎管內脊髓圓錐部髓內血管母細胞瘤切除，大小約1x0.8cm2，術后恢復良好。2000年起出現四肢無力，行走不穩，視物模糊。2002年6月患者再次因四肢乏力加重，視力下降，明顯行走困難入院，查體平衡障礙、肌張力亢進、病理反射陽性、視神經乳頭水腫、眼底見到多個血管瘤并伴有出血，MRI檢查示左小腦、脊髓頸、胸、腰段廣泛多發性血管母細胞瘤復發，合并腦積水，僅行腦室腹腔分流術。出院后一年死亡。

病例2：患者（女），1968年出生，93年5月以行走不穩，偏側肢體乏力入院，檢查有患側肌張力亢進，病理征陽性，經椎管造影檢查診斷后行L2—3椎管內髓外血管母細胞瘤切除術，腫瘤大小約4x2cm2，術后恢復良好。以后患者出現持續視力下降，未到醫院診治，7年后完全失明。于2000年2月再次入院，頭部CT檢查為小腦中線部位血管母細胞瘤，大小約5x4x3cm3。眼底檢查：雙側視乳頭蒼白，視網膜見到多個血管瘤并伴有大片出血。2000年3月行后枕開顱腫瘤切除術。術后神志完全清楚，但呼吸功能恢復較差，出現呼吸減慢、血氧下降，應用呼吸機輔助呼吸治療一周后因家屬要求轉回當地醫院，經追蹤短期內死亡。

病例3：患者（母親），1946年出生，94年9月以行走不穩伴頭痛、嘔吐入院，檢查眼底視神經乳頭水腫，未見血管瘤，頭部CT示小腦囊性占位，約5x4cm2大小。行后枕開顱手術切除，病理證實為血管母細胞瘤，術后恢復良好。2001年3月因下肢乏力再次入院，經胸腰部MR檢查后行L1-2椎管內髓外血管母細胞瘤切除，腫瘤約2x1cm大小,痊愈出院，隨訪仍生存。

2 討 論

家族中兩代三人發病，第二代一子一女發病，其他子女二人未見發病；發病年齡為青壯年；三個病例腫瘤均位于后顱窩小腦、椎管內脊髓部位，其中兩例為髓外；第二代兩例發現有視網膜血管瘤；小腦腫瘤實質性兩例、囊性一例；脊髓腫瘤均為實質性，一例位于髓內、復發后呈現頸、胸、腰節段廣泛多發現象；臨床上以顱內癥狀首診兩例；腫瘤再發復診間隔4.3-7.3年、平均5.4年；本組病例均為手術治療，共行七次手術，腫瘤全切除六次、腦積水分流一次；手術效果良好；疾病總預后不佳，現僅一例生存。

VHL病是一種好發多器官血管細胞瘤的家族性常染色體顯性遺傳病。主要臨床表現為視網膜和中樞神經系統的血管母細胞瘤，常伴有腎細胞癌、腎囊腫、胰腺腫瘤、胰腺囊腫及內淋巴性腫瘤。發生率為1/36000，通常在18—30歲出現明顯的臨床癥狀。有文獻1報道，VHL病約占CNS血管母細胞瘤的3-25%。目前已知該病為VHL腫瘤抑制基因(3p25-26)發生突變引起的。本組病例主要表現為中樞神經系統小腦、脊髓和視網膜的血管母細胞瘤，不伴有其他器官病變；發病年齡在18歲后青壯年，符合本病常態。

1999年Glasker3提出的VHL病的臨床診斷標準，得到了廣泛認同：患者存在中樞神經系統血管母細胞瘤，以及[1]任何一個視網膜血管瘤、或腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤、或附睪囊腺瘤；或[2]任何一級親屬表現VHL病的損害；或[3]基因檢查結果陽性。

但從臨床工作來看，VHL病的早期診斷率并不高，本組病例亦是如此。據統計4VHL病的診斷平均在首發癥狀出現后4.5年。原因是多方面的：(1)雖然多發性血管母細胞瘤常提示VHL病，但大多數VHL病入院時僅表現為單發性病變。本組病例首次入院均僅表現為小腦或脊髓單發性病變。Glasker3統計以神經癥狀首次入院的VHL病患者只有19%顯示多發性血管母細胞瘤，只有36%有預示VHL病的相關腫瘤癥狀。(2)臨床醫生往往由于對VHL病缺乏深入的了解，從而忽視了對患者的家族史的追溯，對患者其他各系統的全面檢查，更無法想到進行基因檢查。據華山外科集團醫院1997年-2003年統計97例CNS血管母細胞瘤就有24例未作眼底檢查、78例未作腹部檢查，顯示神經外科醫生對VHL病仍缺乏應有的重視5。由于VHL病臨床癥狀嚴重程度不同，腫瘤的數目不同，受累的器官數不同，臨床早期診斷常存在困難。本組病例也是在先癥者出現脊髓發病后才考慮本病診斷，直到家族中母親發病予以確診。有臨床統計[1,6]，脊髓血管母細胞瘤及顱內血管母細胞瘤的年輕患者均與VHL病有明顯的相關性，本組病例均為小腦和脊髓的血管母細胞瘤，其中兩例年齡在30歲以下。

1993年，VHL抑制基因被發現。目前，通過DNA雜交技術和PCR-SSCP法對患者VHL基因進行分析。據Conway等[7]統計，VHL基因檢測的敏感度為86%，且所有基因檢測為陽性的患者都被臨床診斷標準所證實。突變基因檢測診斷VHL病明顯優于基于臨床表現進行的診斷。對于原發性單發性血管母細胞瘤患者，如果既無家族史又無已知VHL病的其他表現，基因檢測可能是唯一可靠的診斷方法。由于基因檢測安全簡易，價格便宜，1996年美國臨床腫瘤學協會建議對危險人群都要進行基因檢測。本組病例沒有進行基因檢測。

早期診斷有利于提高VHL病的臨床預后。建議每一個中樞神經系統血管母細胞瘤患者都應該進行VHL基因檢測，有利于中樞神經系統外腫瘤的發現和患者親屬的調查。對先證者的一級親屬要進行篩查，基于篩查結果對所涉家庭可能存在風險的其他成員都應該進行篩查。

Conway等[7]統計67%的VHL病患者平均2.1年就會復發一個新的中樞神經系統腫瘤。本組病例平均5. 4年復發一個新腫瘤。中樞神經系統血管母細胞瘤手術全部切除是根治的最佳手段，手術效果是令人滿意的，但并不能防止VHL病的其他部位腫瘤再發。本組病例共進行六次腫瘤全切除手術，術后效果良好。本病較高的復發率和多發病灶仍是死亡的常見原因，本組病例術后[4-7]年出現新發腫瘤，其中一例術后出現小腦、脊髓多節段多發性腫瘤復發，因腫瘤復發兩例死亡。輔助治療包括血管內介入栓塞和放射治療，需進行個體化評估有選擇的使用。本組病例未選擇輔助治療手段。由于VHL病都有生發新的腫瘤的風險，因此要求終身隨訪。隨訪項目包括（1）半年1次尿兒茶酚胺的測定，（2）每年1次眼底鏡檢，（3）半年1次CNS增強MRI檢查，（4）每年1次腹部CT掃描和超聲波檢查。

VHL病是VHL腫瘤抑制基因發生突變引起的。VHL基因似乎是血管生成的控制中心，這是一個對氧非常敏感的過程，涉及一種異型二聚體轉錄因子—低氧誘發因子（HIF）。VHL基因生成產物靶向結合HIF的次體，這是發展HIF及其降解產物抑制劑的基本原理，將導致潛在的新的治療方法產生。藥物的進步能極大提高VHL病的治療效果。初步研究表明[8]：蛋白激酶受體抑制劑有肯定療效。

1.Neumann HP，Eggert HR, Weigel K, Friedburg H, Wiestler OD, Schollmeyer P: Hemangioblastomas of the central nervous systerm: A 10-year study with special reference to von Hippel-Lindau syndrome[J]. J Neurosurg,1989,70:24-30.

2.Richard S, Graff J, Lindau J and F Resche F : Von Hipple-Lindau disease[J]. The Lancet,2004, 9416(363): 1231-1234.

3.Glasker S, Bender BU, Apel TW,et al. The impact of molecular genetic analysis of the VHL gene in pations with haemangioblastomas of the central nervous system[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999,67:758—762.

4.Maddock IR, Moran A, Maher ER, et al. A genetic register for von Hipple-Lindau disease[J]. J Med Genet 1996,33:120-7.

5. 周旭峰,張麗雅,張璐,等. VHL綜合征臨床特點及影像學表現--附3例報告并文獻復習[J].罕少疾病雜志,2005,12 (1)：1-3.

6.Palmer JJ: Hemangioblastomas: A review of 81 cases[J]. Acta Neurochir(Wien),1972,27:125-148.

7.Conway JE, Chou D, Clatterbuck RE, et al. Hemangioblastomas of the central nervous system in von Hippel-Lindau syndrome and sporadic disease[J]. Neurosurgery, 2001 Jan, 48:55—62.

8.S Richard.Von Hipple-Lindau disease:recent advances and therapeutic perspectives[J].Exprev Anticancer Therapy, 2003,3:215-233.