多囊卵巢綜合癥和DNA氧化損傷的聯系

周曉梅 周燕妮

深圳市福田區婦幼保健醫院，廣東 深圳 250021

多囊卵巢綜合征( Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS)是一種復雜的，經常發生的，高度異質性的內分泌異常疾病，已經成為了絕經前婦女中不排卵性不孕的主要原因之一[1]。胰島素抵抗或高胰島素血癥和高雄激素血癥是PCOS的兩個關鍵的、互為惡性循環的環節。目前，PCOS的病因學還不明確，多數學者認為除了普遍的遺傳因素外，PCOS還與胰島素抵抗，肥胖，脂肪因子異常分泌，青春期發育亢進等方面有關，雖對PCOS的病因進行了大量研究，但確切發病機制仍不清楚。針對青春期PCOS患者成年后不育問題，持續無排卵導致的不孕癥，目前的治療措施主要是就內分泌代謝紊亂和不排卵等臨床特征所采取的對癥治療，排卵率和妊娠率都不是很理想，給患者身體上、心理上、經濟上帶來了很大的困擾，因此深入探討PCOS的發病機制是很有必要的。近年來，PCOS病因與基因組不穩定、DNA氧化應激損傷之間的聯系逐漸受到人們的關注，累積的實驗和臨床資料表明PCOS患者氧化應激水平升高，并與胰島素抵抗存在密切關系，據此推測PCOS的發病機制可能與氧化應激有關，很多疾病包括癌癥都與自由基誘導的脂質過氧化和DNA損害有牽連。

1 氧化和抗氧化與PCOS

氧化和抗氧化平衡被認為是一重要因素參與許多疾病的發生、發展，甚至癌癥的發生及發展。

1.1 紅細胞丙二醛和谷胱甘肽與多囊卵巢Dincer Y等[2]在一項正常人組血清和PCOS組患者血清的研究中發現，PCOS婦女血漿脂質過氧化物比正常血清組要高，但差異沒有達到顯著水平。而Sabuncu et al.[3]研究顯示PCOS婦女血漿脂質過氧化物比正常血清組要顯著增高。谷胱甘肽是體內一種重要的抗氧化劑，它能夠清除掉人體內的自由基，清潔和凈化人體內環境污染。Y.DI.NCER[4]等在一項正常人組全血和PCOS組患者全血的研究中發現：PCOS組的谷胱甘肽（GSH）的表達水平明顯比正常血清組要低，PCOS組有核血細胞的DNA鏈的斷裂率比對照組增加，且與雄激素水平呈正相關。細胞外壞境中，通過人工合成雄激素R1881治療后，GSH水平下降。他們推論：脂質過氧化物、谷胱甘肽都與PCOS的發病有關，在生理調節下，雄激素可能改變氧化劑-抗氧化劑的平衡和導致局部雄激素水平升高。Tevfik Sabuncua等人[5]就PCOS婦女和健康婦女的氧化和抗氧化狀態（BMI）進行了研究，氧化劑由測定紅細胞丙二醛（MDA）的濃度評估，而抗氧化狀態是由紅細胞谷胱甘肽（GSH）濃度評價的，PCOS婦女MDA高于對照組婦女，抗氧化物質-谷胱甘肽，PCOS組顯著低于對照組。在患者中MDA水平顯示出與年齡、體重指數、腰臀比、收縮壓、舒張壓、甘油三酯和血糖、腰圍、胰島素呈顯著正相關，并與ISI呈負相關關系。他們推測：PCOS婦女低谷胱甘肽的水平可能與胰島素抵抗相關聯，通過影響外周組織對胰島素的敏感性來發揮作用。

1.2 染色體斷裂、缺損，微核率和8羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）與多囊卵巢綜合癥 染色體斷裂、缺損是癌變中重要事件。外周血淋巴細胞中微核（MN）實驗已被廣泛用作染色體損傷或基因組不穩定的生物標志物。另一方面，眾所周知，氧化應激可能會導致DNA損傷，包括基本氧化引起的點突變，單、雙鏈斷裂，基因組不穩定性。8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG）是DNA氧化損傷的特異產物，是公認的內源性及外源性因素對DNA氧化損傷的生物標志物，8-羥基脫氧鳥苷作為DNA氧化損傷的可靠指標也是最豐富的基礎修飾符之一。陳忠偉[6]等人收集健康人群、2型糖尿病無并發癥病例、2型糖尿病伴腎病病例各24 例，測定其尿液中8-OHdG含量，發現2型糖尿病無并發癥病例和2型糖尿病伴腎病病例尿樣中的8-OHdG含量分別為（22.37±5.62）ng/mgCr和（23.80±7.58）ng/mgCr，明顯高于健康人的（15. 74±6.10）ng/mgCr(P<0.05)，且2型糖尿病伴腎病病例尿樣中的8-OHdG 含量要高于無并發癥病例，各組病例干預后的尿樣中8-OHdG含量均低于干預前的水平。應用8-OHdG含量水平反映了2型糖尿病人群的DNA氧化損傷程度。8-OHdG 在PCOS血漿中的表達早前還沒有相關的文獻資料，直到近期才有對應的一篇文獻資料。ZUHAL HAMURCU[7]等人調查了36例新診斷為PCOS患者和29例健康對照婦女，通過計算微核率和測定8-OHdG的水平來檢測多囊卵巢婦女中染色體損傷和氧化基本損傷：和健康的婦女相比，多囊卵巢婦女淋巴細胞取得的微核率顯著高于對照組（4.1+1.0與2. 1+0.6，P=0.001），而8-OHdG濃度水平在多囊卵巢婦女和與對照組（0.5+0.3與0.5+0.2，P=0.858）無差異，兩者在年齡、BM I、WHR (腰臀比)、類脂、DHEAS、性激素結合蛋白、空腹胰島素水平之間差異無統計學意義。他們認為：這些結果可以揭示多囊卵巢綜合征婦女淋巴細胞的MN率增加可能表明染色體組織損傷。MN增加是不是疾病過程的結果或者就認為是這種疾病產生的原因仍不確定。多囊卵巢綜合征婦女和健康婦女中8-羥基脫氧鳥苷血漿濃度水平作為DNA氧化損害標志沒有不同，這可能與多囊卵巢綜合征婦女DNA內在修復過程這一活動有關。上述都說明了三個重點問題：氧化和抗氧化平衡可能是PCOS發生發展的一個重要因素，胰島素抵抗存在相關性。以上均表明氧化應激與PCOS可能有著非常大的關系，至今雖然還是一個探討性的研究，但給今后的研究提供了一很好的平臺。特別是微核率和8-OHdG,可能也參與PCOS發病過程，今后將會有更多更深入的關于這方面研究。

2 其他疾病與PCOS

近來研究發現，多囊卵巢綜合征也與幾個慢性類型的疾病風險關聯，如2型糖尿病、高膽固醇血癥、高血壓、心血管疾病、動脈粥樣硬化和子宮內膜癌。最近有報道，多囊卵巢綜合征婦女有卵巢癌和乳腺癌的風險，慢性無排卵，因此長時間接觸的雌激素可導致子宮內膜增生，且可以發展為癌。子宮內膜癌的危險因素癌包括肥胖、高血壓、2型糖尿病，雌激素等等。多囊卵巢綜合征和子宮內膜癌之間有關聯，這種聯系很多年前就已經為人們所熟知。Iatrakis[8]等進行了歷史回顧研究，分析匯總數據表明，PCOS婦女比非PCOS婦女子宮內膜癌的發生率為3倍以上。Wild S等人[9]對年齡38-98歲婦女進行回顧性橫斷面研究發現PCOS婦女子宮內膜癌發生率比非PCOS婦女高6倍。D’Amelio R等人[10]進行了一項病例對照研究，以評估PCOS與乳腺纖維瘤的關聯，研究發現：57%的乳腺纖維瘤患者出現卵巢囊性改變，Dr Bradley Chittenden等[11]認為：慢性排卵障礙，從而導致雌激素刺激子宮內膜持續增長是一個重要因素，肥胖、高胰島素血癥、高雄激素血癥是危險因素。肥胖癥，高血脂癥及高胰島素血癥，雄激素過多癥，不育不孕癥，持續無排卵，雌激素增多等等是多囊卵巢綜合征特征，也是發展成為這類癌癥的危險因素。雌性激素水平升高可能引發刺激細胞增殖，增加DNA復制差錯的數量和非整倍體產生，多囊卵巢綜合征病人染色體研究也顯示存在X染色體非整數倍增加，并且正常的X染色體分離比例低，同樣持續升高的血清雌激素濃度也可能刺激乳房激素敏感腫瘤的發生。

氧化與抗氧化平衡在PCOS發病過程中的作用是一個新的研究方向，而8-羥基脫氧鳥苷作為一種重要的DNA氧化損傷的生物標志物，其是否參與多囊卵巢綜合征的發病，目前尚未見報道。

多囊卵巢綜合征患者血漿和尿液中8-羥基脫氧鳥苷的異常表達的報道較少，多囊性卵巢綜合癥病人染色體研究也顯示存在X染色體非整數倍增加。多囊卵巢綜合征患者血漿和尿液中8-羥基脫氧鳥苷水平能否作為血漿和尿液檢測的有效指標需進一步研究,抗氧化損傷能否作為PCOS治療的新靶點有待進一步研究。

【參與文獻】

1.唐蓉輝,湯惠茹,王麗平,等. 深圳市漢族育齡婦女多囊卵巢綜合癥患病率及臨床特征分析 [J].罕少疾病雜志,2010, 17 (1):1-5.

2.Dincer Y, Ozer E, Kad?oglu P, Hatemi H, Akcay T. Effect of sex hormones on lipid peroxidation in women with polycystic ovary syndrome, healthy women and men. Endoc Res 2001;27:306-9.

3.Sabuncu T, Vural H, Harma M, Harma M. Oxidative stress in polycystic ovary syndrome and its contribution to the risk of cardiovascular disease. Clin Biochem 2001; 34:403–7.

4.DNA damage, DNA susceptibility to oxidation and glutathione level in women with polycystic ovary syndrome, Y. DI˙ NCER1, T. AKCAY1, T. ERDEM2, E. ILKER SAYGI˙LI˙1 & S. GUNDOGDU, Scand J Clin Lab Invest 2005; 65:721–728.

5.Oxidative stress in polycystic ovary syndrome and its contribution to the risk of cardiovascular disease, Tevfik Sabuncua, Hu¨seyin Vuralb, Clinical Biochemistry 34 (2001) 407-413.

6.陳忠偉，趙丹，趙錦，彭績，2型糖尿病人群DNA氧化損傷的研究，中國熱帶醫學2009年第9卷第7期CHINA TROPICAL MEDICINE Vol.9 No.7 July 2009.

7.ZUHAL HAMURCU1, FAHR_I BAYRAM2, GU¨ VEN KAHR_IMAN3，Micronucleus frequency in lymphocytes and 8-hydroxydeoxyguanosine level in plasma of women with polycystic ovary syndrome，Gynecological Endocrinology, 2010; Early Online, 1–6.

8.Iatrakis G, Zervoudis S, Saviolakis A et al. 2006 Women youngerthan 50 years with endometrial cancer. European Journal of Gynaecological Oncology 27, 399–400.

9.Wild S, Pierpont T, Jacobs H et al. 2000 Long-term consequences of polycystic ovary syndrome: results of a 31 year follow up. Human Fertility 3, 101–105.

10.D’Amelio R, Farris M, Grande S, Feraudo E, Iuliano A, Zichella L.Association between polycystic ovary and fibrocystic breast disease. Gynecol Obstet Invest 2001; 51: 134–7.

11.Dr Bradley Chittenden，BG Chittenden1,4, G Fullerton1, A Maheshwari2, S Bhattacharya3，Polycystic ovary syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review，Reproductive BioMedicine Online，2009 398-405.