辛伐他汀片劑的處方工藝改進及質量評價

高 湘，馬友鋒，張選軍，李 芳，王衛鋒(.西安利君制藥有限責任公司新藥研究院，陜西 西安 70077；.陜西必康制藥有限公司，陜西 西安 70075；.陜西省中醫藥研究院，陜西 西安 7000)

辛伐他汀(simvastatin)是一種新型強效的半合成調脂藥物，通過抑制內源性膽固醇的合成而降低低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)，中等程度升高高密度脂蛋白(HDLC)，降低甘油三酯，從而降低膽固醇，對高膽固醇、冠心病等有明顯的療效，是治療高血脂的首選藥物之一[1]。但由于辛伐他汀極易氧化降解，相關文獻報道[2]的辛伐他汀片處方采用加抗氧劑叔丁基－4－羥基苯甲醚來減緩其氧化，提高制劑穩定性。但叔丁基－4－羥基苯甲醚暫無藥用級別，只能使用試劑或食品添加劑。筆者采用微囊化工藝，用藥用級別的聚丙烯酸樹酯Ⅳ將辛伐他汀制成微囊，在此基礎上，加入低取代羥丙纖維素作為崩解劑，制成的片劑不僅穩定性好，而且溶出迅速。現報道如下。

1 儀器與試藥

DHG－9023A型電熱恒溫鼓風干燥箱(上海益恒實驗儀器有限公司)；ZP－19型旋轉式壓片機(上海第一制藥機械廠)；PYC－A型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器廠)；FAB－2型脆碎度測定儀(天津大學無線電廠)；ZRS－8G型智能溶出度試驗儀(天大天發科技有限公司)；UV－1601型分光光度儀(日本島津)；TSP1000高效液相色譜儀。辛伐他汀(浙江海正藥業股份有限公司，批號為B2080964)；聚丙烯酸樹酯Ⅳ(連云港萬泰醫藥材料有限公司，批號為20080612)；微晶纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司，批號為20081124)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP，美國 ISP公司，批號為05700184640)；硬脂酸鎂(批號為20071105)，羧甲基淀粉鈉(批號為20081206)，低取代羥丙基纖維素(L－HPC，批號為20090352)，預膠氏淀粉(批號為20080753)均為湖州展望藥業有限公司產品。

2 方法與結果

2.1 辛伐他汀微囊的制備[3]

取辛伐他汀原料，粉碎過100目篩，采用聚丙烯酸樹酯Ⅳ乙醇溶液制軟材，用60目篩制粒，60℃干燥，水分控制在2%以下。

2.2 不同處方辛伐他汀片的制備

將4個處方(表1)的輔料分別過100目篩，與原料混合均勻。取75%乙醇適量，加入聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使完全溶解做為粘合劑，加入上述混合料中，混合，制軟材。用20目的尼龍網制濕粒，在60℃的烘箱中干燥至水分約為3.0%，20目的不銹鋼網整粒。顆粒加入硬脂酸鎂，混合。計算片重，調整壓力、片重后，進行壓片。

2.3 不同處方的質量評價結果

按2005年版《中國藥典》(二部)[4]附錄Ⅰ和本品原質量標準[5]進行檢驗，質量數據見表2。可見，在微囊工藝基礎上，以L－羥丙纖維素與羧甲基淀粉鈉作崩解劑，各項質量指標都能達到要求，故確定處方3為最佳工藝。

表1 辛伐他汀片處方

表2 不同處方質量評價結果

表3 新處方工藝驗證結果

2.4 新處方工藝的驗證

按處方3制備了3批樣品，考察其質量，結果見表3。可見，按照新處方工藝制備的辛伐他汀片質量較好，可替代原處方工藝。

2.5 穩定性試驗

取模擬上市包裝的樣品，于(40±2)℃、相對濕度為(75±1)%的條件下考核6個月，分別于第0天，1，2，3，6個月時取樣，考察性狀、溶出度、含量和有關物質[5]。結果見表4。

3 討論

辛伐他汀結構中存在4－羥基－6氧合－2H－吡喃環，易被氧化，特別在光、熱及堿性的條件下氧化速度更快，通過微囊化可提高制劑的穩定性。

辛伐他汀原料可壓性、流動性差，故宜選用可壓性、流動性好的輔料，如預膠化淀粉和微晶纖維素。

表4 穩定性試驗結果

在微囊化基礎上制備辛伐他汀片，應符合相關的溶出度要求。低取代羥丙基纖維素有很大的表面積和孔隙度，有很好的吸水速率和吸水量，其吸水膨脹率為500%～700%，崩解后顆粒細小，故選用低取代羥丙纖維素替代部分羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，有利于辛伐他汀的溶出。

[1]劉 茜，唐 丹，趙 輝，等.辛伐他汀片的人體相對生物利用度及生物等效性研究[J].實用藥物與臨床，2009，12(6)：412－415.

[2]仝俊太，韓繼勇，胡 琰.辛伐他汀膠囊的制備及質量標準研究[J].西北藥學雜志，2008，23(4)：203－205.

[3]陳 曼，操 鋒，平其能.口服固體制劑掩味技術的研究進展[J].藥學進展，2009，33(5)：212－217.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京：化學工業出版社，2005：附錄5－附錄6.

[5]WS1－(X240)－2004Z，國家藥品標準·新藥轉正標準[S].