2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療進(jìn)展

師愛香 曹永吉

2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療進(jìn)展

師愛香 曹永吉

糖尿病，2型;胰島素;治療

目前我國2型糖尿病(T2DM)治療達(dá)標(biāo)率低，大部分患者長期處于高血糖狀態(tài)，增加了并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)明確了早期強(qiáng)化治療，可以降低T2DM的大血管和微血管并發(fā)癥，但對胰島功能沒有保護(hù)作用。有研究首次證實初診T2DM強(qiáng)化治療可以改善胰島功能［1］。之后國內(nèi)外大量強(qiáng)化治療研究涌現(xiàn)出來，胰島素在T2DM治療中發(fā)揮的作用越來越明顯。綜述如下。

1 胰島素強(qiáng)化治療對胰島功能的影響

T2DM發(fā)病是由于胰島素抵抗(IR)和胰島β細(xì)胞功能缺陷。IR貫穿T2DM發(fā)生發(fā)展的始終;胰島β細(xì)胞功能缺陷早期主要表現(xiàn)為胰島素分泌第一時相消失，在靜脈滴注葡萄糖時劑量-效應(yīng)曲線平坦，無胰島素的急尖峰分泌［1，2］。持續(xù)存在的糖、脂毒性和IR不斷損傷胰島β細(xì)胞，高血糖為誘發(fā)和加重上述變化的最主要因素。隨著病程進(jìn)展，高血糖增加β細(xì)胞內(nèi)的糖含量，損害葡萄糖氧化過程和信號傳導(dǎo)，降低胰島素基因表達(dá)，加速β細(xì)胞凋亡，減少前胰島素原生物合成，胰島素分泌第二時相曲線也越來越低平;高血糖還加重IR，使胰島素作用出現(xiàn)缺陷，最后導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能喪失。

對葡萄糖反應(yīng)的敏感性是β細(xì)胞維持正常功能的前提。當(dāng)β細(xì)胞與高濃度葡萄糖相對短期接觸后發(fā)生可逆性改變，稱為“葡萄糖失敏感性”;當(dāng)β細(xì)胞與高濃度葡萄糖長期接觸后發(fā)生不可逆性改變，稱為“葡萄糖毒性”［3］。Weir等［4］提出T2DM自然病程中胰島β細(xì)胞功能分為5個階段:(1)正常代償期，表現(xiàn)為空腹血糖正常，胰島β細(xì)胞代償性高胰島素分泌。(2)穩(wěn)定代償期，空腹血漿葡萄糖(FPG)波動在 5.0～7.3 mmol/L，表現(xiàn)為糖調(diào)節(jié)受損。該人群給予生活方式干預(yù)，大部分人血糖可逆轉(zhuǎn)為正常。(3)輕度失代償期，F(xiàn)PG波動在7.3～16 mmol/L，此階段經(jīng)治療可逆轉(zhuǎn)為第2階段。(4)中度失代償期，F(xiàn)PG波動在16～20 mmol/L，胰島素的分泌量尚能使機(jī)體不出現(xiàn)酮癥。(5)嚴(yán)重失代償期。出現(xiàn)高血糖毒性時血糖濃度分界點在 11 ～12 mmol/L［5］。

在T2DM早期，應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療，清除糖、脂毒性，減輕IR、提高胰島素的敏感性，使胰島β細(xì)胞處于休整狀態(tài)，減輕β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，促進(jìn)其修復(fù)具有理論上的可能性。

Ilkova等［6］首先將胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素(CSII)用于新診斷T2DM患者，經(jīng)2周胰島素強(qiáng)化治療，13例患者中有9例可僅通過飲食和運動治療獲得6個月以上的持續(xù)血糖控制，證實短期胰島素強(qiáng)化治療可以重建“對飲食治療反應(yīng)性”，有利于長期的代謝控制。但未探究其機(jī)制及胰島功能的改善情況。

祝方等［7］用同樣的方法觀察了22例初診T2DM患者，其中15例患者不用任何降糖藥物即可維持良好的血糖控制，部分恢復(fù)第一時相胰島素分泌的功能。翁建平等［8］治療了36例新診斷的T2DM患者，35例治療后靜脈注射葡萄糖誘發(fā)出明顯的胰島素和C肽分泌相，比治療前每一時點濃度都有明顯提高，胰島素和C肽曲線下面積明顯增加，胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(Homaβ)值明顯提高，說明β細(xì)胞功能獲得了顯著的改善。部分患者還出現(xiàn)了典型的第一時相胰島素分泌尖峰;空腹胰島素水平?jīng)]有明顯改變，胰島素原水平和胰島素原/胰島素比值出現(xiàn)明顯下降。這可能是治療后胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)明顯降低、胰島素的敏感性增加的原因。

葉新華等［9］對45例新診斷T2DM患者行“諾和銳+諾和靈N”強(qiáng)化治療2周，發(fā)現(xiàn)空腹及糖耐量試驗(IVGTT)各時間點胰島素及C肽的水平較空腹和治療前均升高;胰島素曲線下面積(AUCins)、C肽曲線下面積(AUCcp)、FIns/FPG和胰島素分泌指數(shù)明顯改善，出現(xiàn)了第一時相胰島素分泌，但未見到明顯的第一時相胰島素分泌高峰;胰島素抵抗指數(shù)明顯降低，說明初診T2DM患者接受短期胰島素強(qiáng)化治療后，胰島β細(xì)胞功能有所恢復(fù)，胰島素抵抗明顯緩解。

劉文星等［10］對116例初診T2DM者進(jìn)行15～60 d不等的胰島素強(qiáng)化治療。發(fā)現(xiàn)30、60 d組較15 d組胰島素早時相分泌指標(biāo)明顯增高;60 d組治療后△I30/△G30較30 d組明顯增高;回歸分析顯示，糖尿病緩解時間與胰島素強(qiáng)化治療時間、△I30/△G30治療后增高值、WHR呈正相關(guān)。提示適當(dāng)延長胰島素強(qiáng)化療程，使胰島β細(xì)胞得到充分休息，可更好地促進(jìn)胰島素早時相分泌的恢復(fù)，減輕IR，使糖尿病獲得更長時間的緩解。

2 胰島素對血漿瘦素水平的影響

血漿瘦素(PLEP)水平受多種因素調(diào)節(jié)，胰島素通過對脂肪細(xì)胞的營養(yǎng)作用和(或)直接地刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，瘦素可抑制胰島素的分泌。Kolaczynski等［11］發(fā)現(xiàn)，胰島素作用48 h后血漿瘦素水平明顯升高。Sinha等［12］的研究顯示，平均血漿濃度為100 mU/L的胰島素作用8 h后，血漿瘦素濃度開始升高，這種胰島素升高瘦素的延遲效應(yīng)可能是胰島素緩慢地促進(jìn)脂肪細(xì)胞ob mRNA的表達(dá)，引起脂肪組織瘦素分泌。陳諾琦等［13］觀察到胰島素治療的成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)患者，當(dāng)空腹胰島素(PINS)升高并持續(xù)24 h后，可見PLEP的上升。提示機(jī)體可能存在脂肪-胰島內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制，胰島素的長時效應(yīng)(≥24 h)可直接地促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成與分泌瘦素。

胰島素可通過如下途徑升高血漿瘦素:(1)直接促進(jìn)瘦素從脂肪細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋出，即直接刺激瘦素分泌;(2)緩慢地促進(jìn)脂肪細(xì)胞ob mRNA的表達(dá)，引起脂肪組織合成與分泌瘦素，間接地升高血漿瘦素水平。

3 胰島素強(qiáng)化治療對血、尿內(nèi)皮素和尿白蛋白排泄率的影響

腎性內(nèi)皮素(ET-1)為UET-1的主要來源，UET-1能敏感準(zhǔn)確的反映腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能改變。微量白蛋白尿(UAER)是糖尿病早期腎病(DN)診斷的可靠指標(biāo)，也是內(nèi)皮細(xì)胞功能受損的一個標(biāo)志。

高血糖是糖尿病微血管并發(fā)癥主要的啟動因素，UKPDS和眾多的臨床研究證實，良好的血糖控制可明顯減少DN的發(fā)生。呂以培等［14］研究顯示，T2DM治療前空腹血糖(FBG)、HOMA-IR與UAER、血/尿內(nèi)皮素(S/UET-1)呈正相關(guān)，說明高血糖與IR均是腎內(nèi)皮損害的獨立危險因素。短期胰島素強(qiáng)化治療后，UAER及S/UET-1明顯降低、IR程度降低。其機(jī)制可能是:內(nèi)皮細(xì)胞沒有對不同濃度血糖自動調(diào)節(jié)的反應(yīng)功能，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)葡萄糖與代謝中產(chǎn)物的持續(xù)增高，葡萄糖氧化過程中產(chǎn)生大量氧自由基，造成氧化應(yīng)激，激活多元醇途徑、蛋白激酶C通路與非酶蛋白糖基化以及IR共同作用，內(nèi)皮ET-1及其他細(xì)胞因子產(chǎn)生增多，內(nèi)皮細(xì)胞損傷并加速凋亡，引起腎單位功能、結(jié)構(gòu)改變，使DN發(fā)生并發(fā)展。短期應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療降低IR及S/UET-1，減輕內(nèi)皮損害而使UAER降低，是防治DN的重要手段。

4 胰島素治療對血漿抵抗素水平的影響

抵抗素是2000年美國學(xué)者Steppan等［15］發(fā)現(xiàn)的一種新的脂肪內(nèi)分泌因子，是由脂肪細(xì)胞分泌的一種多肽信號分子，在脂肪組織特異性表達(dá)，可減弱脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、肝細(xì)胞對胰島素的敏感性，是IR的一個中間介質(zhì)，在T2DM的發(fā)病機(jī)制中可能起某種作用。莊瑋等［16］觀察25名T2DM患者經(jīng)胰島素治療1周后，血漿抵抗素水平顯著降低。認(rèn)為應(yīng)用胰島素治療T2DM，即可補(bǔ)充胰島素相對不足，又可使抵抗素水平降低，并減輕IR，達(dá)到較好的治療效果。

5 胰島素對外周血單核細(xì)胞中核因子kB表達(dá)的影響

外周血單核細(xì)胞中核因子κB(NF-κB)是一種炎性介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，參與體內(nèi)免疫調(diào)控、炎性介導(dǎo)和多種生理病理過程，與糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Sriwijitkamol等［17］發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者肌肉中 NF-κB 抑制蛋白(IkB)減少，IkB/NF-κB路徑過度活化，導(dǎo)致胰島素抵抗和血管內(nèi)皮功能障礙。何媛媛等［18］發(fā)現(xiàn)，新診斷T2DM患者 NF-κB表達(dá)水平高于正常組。胰島素強(qiáng)化治療2周后，NF-κB表達(dá)水平、HOMA-IR明顯降低。Dandona等［19］發(fā)現(xiàn)胰島素通過增加NF-κB抑制蛋白(IkB)水平、減少ROS產(chǎn)生，抑制NF-κB活性;Wang等［20］報告胰島素可增加抗炎因子的合成與釋放，并使具有抗炎作用的IL-4、IL-10的水平升高，均提示胰島素治療的抗炎作用。

綜上所述，在T2DM早期給予胰島素強(qiáng)化治療，可以通過降低血漿抵抗素、S/UET-1、NF-κB、UAER 水平，升高瘦素水平，減輕IR，降低血糖，減輕機(jī)體的炎癥狀態(tài)，減輕胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)，使胰島β細(xì)胞得到充分“休息”，從而使β細(xì)胞功能得到一定程度的恢復(fù)。

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1002－7386(2011)13－2016－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2011.13.058

項目來源:保定市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計劃項目(編號:10zf114)

072750 河北省涿州市，河北省保定市第二中心醫(yī)院內(nèi)分泌科

曹永吉，072750 河北省保定市第二中心醫(yī)院內(nèi)分泌科;E-mail:eknfmcao@163.com

2011－03－08)