乳腺癌與糖尿病

孫鳳娥 劉 玉霞 李凡

惡性腫瘤和糖尿病已成為當前威脅人類健康和生命的兩大常見疾病，它們的發病率和病死率逐年升高。國外大量研究發現，糖尿病患者惡性腫瘤發生率明顯增加，而糖尿病與乳腺癌的關系也逐漸被人們重視，許多研究提示糖尿病是乳腺癌的高危因素之一。本文就近年來這一領域的研究進展做一綜述。

1 流行病學資料

目前，全球糖尿病患者超過1.9億。據世界衛生組織預測，到2025年全世界糖尿病患者將達到3億人。在發達國家，7%以上的成人患有糖尿病。中國糖尿病的發病率在5%以上，城市人口中成年人糖尿病發病率已達9.7%。糖尿病已經成為全球的重大公共衛生問題。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，在許多國家和地區其發病率已位居女性惡性腫瘤之首，成為導致女性死亡的重要原因之一。在歐美國家，乳腺癌占女性惡性腫瘤的25%～30%，嚴重威脅女性健康。國外流行病學調查發現，糖尿病與乳腺癌密切相關，糖尿病患者與非糖尿病患者比較，患乳腺癌的風險明顯增高。

美國的一項研究始于1976年，以116 488名30～55歲的女護士為觀察對象，隨訪了20年。結果顯示，2型糖尿病女性患乳腺癌的危險比無糖尿病者增加17%，絕經后女性尤為明顯，糖尿病和乳腺癌之間具有顯著相關性［1］。Larsson等［2］從Medline中搜索了大量有關糖尿病與乳腺癌的研究資料，發現患有2型糖尿病的女性發生乳腺癌的危險增加20%，在統計學上有明顯差異。對于妊娠期糖尿病的研究，也得出了相同的結論［3］。至于在絕經后女性中糖尿病患者乳腺癌發生率明顯增加，有學者推測與年齡較大且經常接受檢查有關［4］。

目前對于糖尿病與乳腺癌預后關系的報道不多，糖尿病是否會影響乳腺癌的預后還無明確結論。研究結果表明，伴有糖尿病的乳腺癌患者與非糖尿病患者相比，遠處轉移的風險明顯增高，隨訪5年發現病死率明顯增加［5］。我國研究發現，伴有2型糖尿病的乳腺癌患者預后不良，絕經前女性更加明顯［6］;乳腺癌合并2型糖尿病是乳腺癌復發和轉移的獨立預后危險因素［7］。賀春鈺等［8］發現，乳腺癌合并糖尿病者較多見，且分期較晚、預后較差;隨訪5年，生存率明顯低于非糖尿病組。但美國學者認為，部分糖尿病患者可能過多關注糖尿病而忽視乳腺檢查，以及受教育水平相對較低，是乳腺癌分期和分級較高的原因［9］。

2 糖尿病對乳腺癌的影響

糖尿病和乳腺癌有密切的相關性，但是其機制不完全明確。可能與高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥、免疫監視功能減弱以及激素等因素有關。

2.1 高血糖 高葡萄糖血癥是2型糖尿病的典型特征之一。關于血糖對乳腺癌的影響，研究結果不完全一致。空腹血糖與乳腺癌等惡性腫瘤的發生和病死率密切相關［10］。但 Stattin等［11］的研究發現，＜49歲還未絕經的女性中，空腹血糖的升高與患乳腺癌風險增高相關;在≥49歲的女性中，血糖升高與患乳腺癌的風險無關。

已有研究表明，細胞在高血糖的長期作用下，其線粒體上的呼吸酶被破壞、功能受損，導致細胞無氧酵解增強。通過適應性選擇過程，正常細胞轉變為適應高血糖狀態的腫瘤細胞［12］。高血糖還能使體內產生大量自由基和活性氧族(ROS)，過量的ROS可通過多途徑損傷DNA［13］，導致腫瘤發生。而高濃度的葡萄糖能促進腫瘤生長，在動物實驗中也得到了證實。

2.2 胰島素抵抗和高胰島素血癥 胰島素抵抗可直接或間接導致高胰島素血癥，進而影響乳腺癌的發生、發展和預后。研究顯示，高胰島素血癥在絕經前和絕經后女性都是乳腺癌發生的危險因素［14］。在針對絕經后女性的調查中，發現胰島素抵抗和高胰島素血癥是乳腺癌發生的獨立危險因素［15］。Goodwin等［16］發現胰島素水平與乳腺癌分級和分期顯著相關，在術后隨訪發現高胰島素水平患者的病死率明顯增高。

有資料顯示，胰島素受體在乳腺癌細胞存在過度表達現象，通過與胰島素結合，發揮促進腫瘤細胞分裂、增殖的作用［17］。胰島素可通過激活磷脂酶A2釋放花生四烯酸，產生促腫瘤生長物質前列腺素E2(PGE2)和環氧合酶2(COX2)發揮作用。田春桃等［18］將胰島素作用于乳腺癌細胞進行體外實驗，證實了高濃度胰島素具有促進乳腺癌細胞增殖的作用。

2.3 胰島素樣生長因子(IGF) 大量研究表明，IGF家族參與了惡性腫瘤的發生，與惡性腫瘤的預后密切相關。研究發現，乳腺癌患者血清中IGF-1水平明顯高于乳腺良性病變組和對照組，且與乳腺癌的淋巴結轉移和臨床分期密切相關［19］;乳腺癌組織中IGF-1R mRNA的表達量較正常組織增加，并且與乳腺癌轉移、分期有關［20］。

糖尿病患者通常伴有高胰島素血癥，胰島素水平的升高可以提高IGF的生物活性，產生促進腫瘤生長的作用。一方面，胰島素水平升高能促進IGF-Ⅰ的合成，抑制胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)的合成，從而有更多游離的IGF-Ⅰ與其相應受體結合而發揮促生長作用;另一方面，胰島素和IGF-Ⅰ與彼此受體間存在交叉結合現象。IGF-Ⅰ可通過促進細胞增殖、分化［21］、影響細胞衰老［22］和抑制腫瘤細胞凋亡［23］等多種途徑誘發腫瘤。有學者定向敲除小鼠肝臟IGF-1基因，發現其乳腺癌發生率明顯降低［24］。IGF-Ⅱ可刺激細胞增殖，影響組織器官的生長和分化。有資料顯示，乳腺癌患者血清中IGF-Ⅱ水平明顯高于對照組，但在術后明顯下降，與正常對照組比較無顯著差異［25］。說明IGF-Ⅱ在乳腺癌的發生發展過程中起重要作用。

2.4 免疫功能紊亂、免疫監視功能減弱 腫瘤的發生發展與機體的免疫功能密切相關。現已明確機體免疫系統能產生抗腫瘤免疫應答。在機體的抗腫瘤免疫中，一般以細胞免疫為主，T淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK)等發揮重要作用。

大量研究發現糖尿病患者體內細胞免疫指標異常，CD3、CD4、CD4/CD8明顯降低［26］，導致抗腫瘤免疫功能下降。而老年糖尿病患者在糖耐量異常階段即出現細胞免疫功能異常，在此階段總淋巴細胞、NK、CD4/CD8和CTL細胞明顯低于對照組(P ＜0.05)［27］。另外，腫瘤細胞可通過分泌免疫抑制物質，抑制機體免疫功能，使機體不能產生有效的抗腫瘤細胞免疫應答，是腫瘤發生發展的重要機制之一。轉化生長因子-β1(TGF-β1)、血管內皮生長因子(VEGF)和白介素-6(IL-6)是重要的免疫抑制分子，介導腫瘤免疫抑制。有資料顯示，乳腺癌患者與對照組比較，血清VEGF、TGF-β1和IL-6水平均明顯增高，表明這些免疫抑制分子在乳腺癌發生、發展過程中起重要促進作用［5］。

2.5 激素 胰島素和IGF可抑制肝臟合成性激素結合蛋白，導致性激素水平升高，促進乳腺癌的發生［28］。另有資料顯示，IGF-Ⅰ與雌激素α受體可以交叉結合，這種結合與乳腺癌發生密切相關［29］。

綜上所述，糖尿病與乳腺癌的發生發展密切相關。因此，積極預防和控制糖尿病可有效降低乳腺癌的發生風險;加強對糖尿患者群的防癌教育及癌癥普查，對于及早發現乳腺癌有重要意義。

1 Michels KB，Solomon CG，Hu FB，et al.Type 2 Diabetes and Subsequent Incidence of Breast Caneer in the Nurses＇Health Study.Diabetes Care，2003，26:1752-1758.

2 Larsson SC，Mantzoros CS，Wolk A.Diabetes mellitus and risk of breast cancer:a meta-analysis.Int J Cancer，2007，121:856-862.

3 Wolf I，Sadetzki S，Catane R，et al.Diabetes mellitus and breast cancer.Lancet Oncol，2005，6:103-111.

4 Lipscombe LL，Goodwin PJ，Zinman B，et al.Diabetes mellitus and breast cancer:a retrospective population-based cohort study.Breast Cancer Research ＆ T reatment，2006，98:349-356.

5 Schrauder MG，Fasching PA，Haberle L，et al.Diabetes and prognosis in a breast cancer cohort.J Cancer Res Clin Oncol，2010，137:975-983.

6 Liao S，Li J，Wang L，et al.Type 2 diabetes mellitus and characteristics of breast cancer in China.Asian Pac J Cancer Prev，2010，11:933-937.

7 虞貞鳳，劉哲斌，余科達，等.乳腺癌合并2型糖尿病患者的臨床特征及預后.中國癌癥雜志，2010，20:466-470.

8 賀春鈺，秦玲.新疆女性乳腺癌合并2型糖尿病的臨床分析.新疆醫科大學學報，2009，32:280-282.

9 Srokowski TP，Fang S，Hortobagyi GN，et al.Impact of diabetes mellitus on complications and outcomes of adjuvant chemotherapy in older patients with breast cancer.J Clin Oncol，2009，27:2170-2176.

10 Zhan YS，Feng L，Tang SH，et al.Glucose metabolism disorders in cancer patients in a Chinese population.Med Oncol，2010，27:177-184.

11 Stattin P，Bjor O，Ferrari P，et al.Prospective Study of Hyperglycemia and Cancer Risk.Diabetes Care，2007，30:561-567.

12 Chang CK，Ulrich CM.Hyperinsulinaemia and hyperglycaemia:possible risk factors of colorectal cancer among diabetic patients.Diabetologia，2003，46:595-607.

13 Brownlee M.The pathobiology of diabetic complication:a unifying mechanism.Diabetes，2005，54:1615-1625.

14 Lawlor DA，Smith GD，Ebrahim S.Hyperinsulinaemia and in creased risk of breast cancer:findings from the British women＇s heart and health study.Cancer Causes Control，2004，15:267-275.

15 Gunter MJ，Hoover DR，Yu H，et al.Insulin，insulin-like growth factor-I，and risk of breast cancer in postmenopausal women.J Natl Cancer Inst，2009，101:48-60.

16 Goodwin PJ，Ennis M，Pritchard KI，et al.Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer:results of a prospective cohort study.J Clin Oncol，2002，20:42-51.

17 Kalli KR，Falowo OI，Bale LK，et al.Functional insulin receptors on human epithelial ovarian carcinoma cells:implications for IGF-II mitogenic signaling.Endocrinology，2002，143:3259-3267.

18 田春桃，焦順昌，魏秀芳.胰島素對人乳腺癌細胞影響的體外實驗研究.現代腫瘤醫學，2006，14:1338-1340.

19 任麗，陳瑛，李丁.血清胰島素樣生長因子-1檢測對乳腺癌的診斷價值.中國腫瘤臨床，2008，35:497-504.

20 馮凌飛，李孟圈，李靖若，等.乳腺癌組織中IGF-1R表達及其臨床意義.醫藥論壇雜志，2008，29:8-10.

21 Reinmuth N，Fan F，Liu W，et al.Impact of insulin-like growth factor receptor function angiogenesis，growth，andmetastasis of colon cancer.Lab Invest，2002，82:1377-1389.

22 Kim KS，Seu YB，Baek SH，et al.Induction of Cellular Senescence by Insulin-like Growth Factor Binding Protein-5 through a p53-dependent Mechanism.Molecular Biology of the Cell，2007，18:4543-4552.

23 Goetsch L，Gonzalez A，Leger O，et al.A recombinant humanized antiinsulin-like growth factor receptor typeⅠantibody(h7C10)enhances the antitumor activity of vinorelbine and anti-epidermal growth factor receptor therapy against human cancer xenografts.Int J Cancer，2005，113:316-328.

24 Yakar S，Pennisi P，Zhao H，et al.Circulating IGF-1 and its role in cancer:lessons from the IGF-1 gene deletion(LID)mouse.Novartis Found Symp，2004，262:265-268.

25 于愛君，鄭振光.乳腺癌患者IGF-Ⅱ及TGF-α水平的臨床研究.現代檢驗醫學雜志，2005，20:47.

26 孫明謹，曾玉琴，李雪鋒，等.糖尿病患者T，B細胞亞群的研究.中國現代醫學雜志，2005，15:3455-3457.

27 林凱，鄧海鷗，黎映蘭，等.老年2型糖尿病患者細胞免疫功能的臨床觀察.實用醫學雜志，2004，20:929-930.

28 Lorincz AM，Sukumar S.Molecular links between obesity and breast cancer.Endocr Relat Cancer，2006，13:279-292.

29 Zhang S，Li X，Burghardt R，et al.Role of estrogen receptor(ER)alpha in insulin-like growth factor(IGF)-I-induced responses in MCF27 breast cancer cells.J Mol Endocrinol，2005，35:433-447.