他汀類藥物治療肺動脈高壓的作用

金道群 曹學敏 陳志強

肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)是指靜息時肺動脈平均壓＞3.33 kPa(25 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)或運動時＞4 kPa(30 mm Hg)［1］。肺動脈高壓屬于肺循環(huán)疾病，是由多種病因和發(fā)病機制引起的以肺血管阻力進行性增加為主要特征的臨床-病理生理綜合征。肺動脈高壓既可以是肺血管本身的病變，也可以繼發(fā)于其他心肺疾病，該病常呈進行性發(fā)展，導致右心力衰竭，病死率高，預后極差，目前尚無針對肺動脈高壓的統(tǒng)一的治療方法。研究表明，他汀類藥物除具有降脂作用外，尚對肺動脈高壓具有較好的療效。本文就他汀類藥物治療肺動脈高壓的作用及其可能機制作一綜述。

1 他汀類藥物治療肺動脈高壓的實驗研究

研究認為，肺血管收縮、血管重構(gòu)和原位血栓形成是肺動脈高壓發(fā)生及發(fā)展的重要病理生理基礎［2］。因此，目前大部分肺動脈高壓的動物實驗研究集中在這幾個方面。

潘殿柱等［3］建立低氧性肺動脈高壓大鼠模型后，給予大鼠模型阿托伐他汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀用藥組大鼠較模型組右心室壓力明顯下降、右心室肥大指數(shù)減小(P＜0.05);顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)小血管周圍及肺間質(zhì)內(nèi)炎性細胞浸潤較模型組輕，肺泡隔窄，肺小動脈管壁較薄、管腔較大;電鏡下見肺小血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞的病理改變明顯減輕，表明阿托伐他汀具有一定的抑制低氧性肺血管重建的作用。唐麗［4］以野百合堿誘導建立大鼠肺動脈高壓模型，然后以阿托伐他汀(10 mg/kg)灌胃，1次/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組大鼠平均肺動脈壓和右心室肥大指數(shù)均較模型組明顯降低(P＜0.01)，但較正常對照組高(P＜0.05);光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組大鼠肺中小動脈管壁厚度較模型組明顯減小，管腔面積較模型組明顯增大，且血管周圍炎癥明顯減輕;肺中小動脈管壁厚度占血管外徑的百分比和肺動脈管壁面積/管總面積的百分比均明顯低于模型組(P＜0.01)，但高于正常對照組(P＜0.01);免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組肺血管內(nèi)皮絲裂原激活蛋白激酶p38(p38MAPK)的表達顯著高于模型組(P＜0.01)，但與對照組無顯著差異。該研究提示阿托伐他汀可抑制野百合堿誘導的肺血管內(nèi)皮p38MAPK的表達，減輕肺部炎癥及肺動脈高壓。Laudi等［5］觀察了阿托伐他汀對野百合堿誘導的肺動脈高壓的作用及其與5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白(5-HTT)之間的相關性，給予野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠模型0.1、1、10 mg/kg阿托伐他汀口服用藥28 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予阿托伐他汀后可顯著增加大鼠肺動脈收縮期峰值流速加速時間(PAAT)，減小右心室壓，減輕右心室肥大和血管重構(gòu)，降低5-HTT的表達，說明阿托伐他汀可減輕肺動脈高壓癥狀，其作用與降低5-HTT的表達有關。

張偉華［6］觀察了早期應用辛伐他汀(2 mg·kg-1·d-1)灌胃3周對野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀干預使肺動脈高壓組大鼠體重較模型組明顯改善，抑制野百合堿誘導大鼠的平均肺動脈壓右心室收縮壓、右心室肥大指數(shù)升高，降低野百合堿誘導大鼠的肺動脈壁面積/管面積比、管壁厚/管外徑比，降低野百合堿誘導大鼠的肺血管炎癥程度。提示辛伐他汀早期應用可延緩野百合堿誘導大鼠肺動脈高壓及肺血管重構(gòu)發(fā)生，減輕右心室肥厚，可抑制野百合堿誘導大鼠肺組織白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的升高及肺小動脈周圍炎癥，可能與其對肺血管的保護有關。Liu等［7］研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過上調(diào)肺組織中的GATA-6表達而抑制肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展。Tarasevicience-Stewart等［8］發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可顯著減小平均肺動脈壓和右心室肥大，該作用與半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活化和肺微血管內(nèi)皮細胞凋亡相關，推測辛伐他汀能夠誘導高度增殖的肺血管病變凋亡，為肺動脈高壓潛在治療藥物。

DeMarco 等［9］研究了羅蘇伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)對Ren2轉(zhuǎn)基因大鼠肺動脈高壓模型的作用，發(fā)現(xiàn)羅蘇伐他汀能顯著減弱升高的右心室收縮壓，提示他汀類藥物可能通過減少過氧亞硝酸鹽的生成，從而發(fā)揮對肺動脈高壓的治療作用。

Satoh等［10］研究了帕伐他汀對低氧誘導的大鼠肺動脈高壓的作用，結(jié)果提示，帕伐他汀能通過抑制基質(zhì)細胞衍生因子-1/CXC族趨化因子受體4(SDF-1/CXCR4)和細胞間黏附分子-1/CD18(ICAM-1/CD18)途徑改善低氧誘導的肺動脈高壓。

2 他汀類藥物治療肺動脈高壓的臨床研究

Kao［11］觀察了辛伐他汀治療肺動脈高壓患者的療效和安全性，對16例原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓患者給予20～80 mg/d辛伐他汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓患者6 min步行距離增加，心輸出量增加，右心室收縮壓降低，提示辛伐他汀能延緩肺動脈高壓的進展，并提高WHOⅣ級患者的生存時間。林玲等［12］將49例女性肺動脈高壓患者隨機分為氨氯地平治療組、西地那非治療組、西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療組治療后生活質(zhì)量問卷評分(QOL)、右室收縮壓(RVSP)及6 min步行距離(6-MWT)較治療前改善，且改善程度較其他2組明顯(P＜0.05)，表明西地那非聯(lián)合辛伐他汀較西地那非單藥更能有效降低女性肺動脈高壓(PAH)患者的肺動脈壓，改善患者生活質(zhì)量，提高其運動耐力。

Lee等［13］進行了一項雙盲平行試驗，對53例慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺動脈高壓患者隨機分為安慰劑組和帕伐他汀(40 mg/d)組，進行為期6個月的試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕伐他汀組患者運動時間從(660±352)s增加到(1 006±316)s，平均增加52%(P＜0.01)，超聲心動圖顯示肺動脈收縮壓從(47±8)mm Hg降低到(40±6)mm Hg，并且帕伐他汀組內(nèi)皮素-1(ET-1)水平顯著低于安慰劑組，提示帕伐他汀可通過抑制ET-1的合成明顯提高COPD合并肺動脈高壓患者的運動耐力，減緩肺動脈高壓及呼吸困難。

3 他汀類藥物治療肺動脈高壓的可能機制

他汀類藥物治療肺動脈高壓的具體機制至今尚未明確，其可能機制主要為。

3.1 改善肺血管收縮 肺血管收縮在肺動脈高壓形成早期發(fā)揮重要作用，一氧化氮(NO)由一氧化氮合酶(NOS)合成，對維持血管內(nèi)皮的正常功能具有重要作用。內(nèi)皮細胞表達并合成內(nèi)皮型NOS(eNOS)，不斷合成釋放NO。肺動脈高壓患者的eNOS水平低于正常人，因而其NO水平也較正常人低。研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀均可恢復肺動脈高壓大鼠體內(nèi)的eNOS的表達［14-16］，提高肺動脈高壓患者的NO水平，從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓的作用。

3.2 改善肺血管重構(gòu) 動脈血管重構(gòu)是晚期肺動脈高壓的標志，常表現(xiàn)為肺動脈血管新生內(nèi)膜增厚、纖維化，中層和外膜增生、肥厚，同時發(fā)生細胞外基質(zhì)重構(gòu)。他汀類藥物預防和逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓的機制之一是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞凋亡，Tarasevicience-Stewart等［8］研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能夠誘導高度增殖的肺血管內(nèi)皮細胞凋亡，從而逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓。Nishimura等［14］用原位末端標記法檢測肺動脈高壓大鼠模型的細胞凋亡，證實辛伐他汀可增加肺動脈高壓大鼠肺動脈中膜及新生內(nèi)膜的細胞凋亡。Xing等［17，18］的研究表明，他汀類藥物可能通過抑制 RhoA/Rho激酶途徑誘導內(nèi)皮細胞凋亡。另有研究表明，辛伐他汀通過活化caspase-3而誘導肺微血管內(nèi)皮細胞凋亡［8］。

ET-1是肺循環(huán)中最強的血管收縮因子，引起血管收縮和炎性反應，導致肺動脈壓和肺血管阻力增加。肺動脈高壓患者體內(nèi)ET-1水平較高，故降低患者體內(nèi)ET-1水平也是他汀類藥物逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓的途徑之一。Lee［13］的試驗提示帕伐他汀可通過抑制ET-1合成改善肺動脈高壓及呼吸困難。此外，阿托伐他汀和辛伐他汀均通過抑制ET合成而對抗肺動脈高壓。

3.3 抗炎癥作用 炎性細胞能表達多種細胞因子，這些細胞因子直接作用于肺組織細胞，在肺動脈高壓的發(fā)生及發(fā)展過程中起重要作用。潘殿柱等［3］對低氧大鼠應用阿托伐他汀后，在顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)小血管周圍及肺間質(zhì)內(nèi)炎性細胞浸潤較模型組輕，推測減輕炎性反應是阿托伐他汀改善肺動脈高壓的機制。唐麗［4］以阿托伐他汀(10 mg/kg)灌胃野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀組大鼠肺血管周圍炎癥明顯減輕，提示阿托伐他汀可減輕肺部炎癥及逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓。此外，張偉華［6］報道辛伐他汀可通過抑制大鼠肺組織 IL-6、TNF-α和MCP-1的升高而對肺血管起保護作用。

3.4 他汀類藥物對5-羥色胺的作用 5-HT由內(nèi)皮細胞釋放，通過與5-HT受體或5-HTT結(jié)合，從而誘發(fā)平滑肌細胞收縮和增殖。近年研究顯示，肺動脈高壓患者血清5-羥色胺顯著高于正常人，5-HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動脈高壓生物治療作用的新靶點。Laudi等［5］研究顯示，阿托伐他汀減輕肺動脈高壓癥狀的作用與其降低5-HTT的表達有關。

綜上所述，盡管他汀類藥物逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓的具體作用機制尚未明確，臨床上對他汀類藥物治療肺動脈高壓患者的療效尚缺乏大宗病例研究證實，但動物體內(nèi)實驗證實他汀類藥物主要通過抑制炎癥、抗增殖及改善肺血管收縮等逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓，進一步研究其確切的作用機制并開展臨床研究將為肺動脈高壓的治療途徑提供更好的依據(jù)。

1 張昊凌，張志勇.肺動脈高壓的影像診斷進展.中國臨床醫(yī)學，2009，16:52-54.

2 Stenmark KR，McMurtry IF.Vascular remodeling verus vasoconstriction in chronic hypoxic pulmonary hypertension:a time for reappraisal.Circ Res，2005，97:95-98.

3 潘殿柱，李永春.阿托伐他汀對低氧大鼠肺血管重建的影響.中國全科醫(yī)學，2005，26:1149-1151.

4 唐麗.阿托伐他汀對大鼠野百合堿肺動脈高壓模型肺組織p38MAPK表達的影響.中南大學碩士學位論文，2007:4-6.

5 Laudi S，Trump S，Schmitz V，et al.Serotonin transporter protein in pulmonary hypertensive rats treated with atorvastatin.Lung Cellular and Molecular Physiology，2007，293:L630-L638.

6 張偉華.辛伐他汀對野百合堿誘導大鼠肺動脈高壓的作用及機制研究.中國協(xié)和醫(yī)科大學博士學位論文，2007:6-9.

7 Liu B，Wang XQ，Yu L，etal.Simvastatin restores down-regulated GATA-6 expression in pulmonary hypertensive rats.Experimental Lung Research，2009，35:411-426.

8 Tarasevicience-Stewart L，Scervavicius R，Choe KH，et al.Simvastatin causes endothelial cell apoptosis and attenuates severe pulmonary hypertension.Lung Cellular and Molecular Physiology，2006，291:L668-L676.

9 DeMarco VG，Habibi J，Whaley-Connell AT，et al.Rosuvastatin ameliorates the developmentof pulmonary arterial hypertension in the transgenic(mRen2)27 rat.Heart and Circulatory Physiology，2009，297:H1128-H1139.

10 Satoh K，F(xiàn)ukumoto Y，Nakano M，et al.Statin ameliorates hypoxia-induced pulmonary hypertension associated with down-regulated stromal cell-derived factor-1.Cardiovascular Research，2009，81:226-234.

11 Kao PN.Simvastatin treatment of pulmonary hypertension:an observational case series.Chest，2005，127:1446-1452.

12 林玲，壯可，烏若丹，等.西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療女性肺動脈高壓的臨床研究.中國心血管病研究雜志，2009，7:14-16.

13 Lee TM，Chen CC，Shen HN，et al.Effects of pravastatin on functional capacity in patientswith chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension.Clin Sci，2009，116:497-505.

14 Nishimura T，F(xiàn)au JL，Berry GJ，et al.Simvastatin attenuates smooth muscle neointimal proliferation and pulmonary hypertension in rats.Am JRespir Crit Care Med，2002，166:1403-1408.

15 Rakotoniaina Z，Guerard P，Lirussi F.The protective effectof HMG-CoA reductase inhibitors againstmonocrotaline-induced pulmonary hypertension in the ratmightnot be a classeffect:comparison of pravastatin and atrovastatin.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2006，374:195-206.

16 Murata T，Kinoshita K，Hori M，et al.Statin protects endothelial nitric oxide synthase activity in hypoxia-induced pulmonary hypertension.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25:2335-2342.

17 Xing XQ，Gan Y，Wu SJ，et al.Statinsmay ameliorate pulmonary hypertension via RhoA/Rho-kinase signaling pathway.Med Hypotheses，2007，68:1108-1113.

18 代麗，吳尚潔.阿托伐他汀抑制RhoA/Rho激酶活性逆轉(zhuǎn)低氧性肺動脈高壓大鼠肺動脈高壓和肺血管重構(gòu).中南大學學報(醫(yī)學版)，2011，36:58-63.