孟魯司特治療輕中度慢性阻塞性肺疾病穩定期患者療效觀察

嚴峻海

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院呼吸科，上海200020）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，患病率及病死率高。目前普遍認為COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，白三烯是其中最為重要的炎癥因子之一。孟魯司特是白三烯受體拮抗劑，本文探討孟魯司特在輕中度COPD穩定期患者中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按2007年1月中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[1]，確診慢性阻塞性肺疾病患者。選擇輕中度穩定期患者共60例，入選標準為吸入支氣管舒張藥后FEV1/FVC＜70%，同時FEV1≥50%預計值。患者均不伴有氣急加重、膿痰、發熱、血白細胞總數或中性粒細胞分類高等感染表現；胸片無肺部感染征象。并排除其他影響肺功能的疾病和其他系統嚴重疾病。入選患者隨機分為兩組，各30例。治療組30例，男18例，女12例，平均年齡（72.18±7.36）歲；對照組30例，男16例，女14例，平均年齡（72.68±7.18）歲。兩組患者在FEV1／FVC、FEV1占預計值百分比等肺功能參數及白介素8（IL-8）水平等方面無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者在2周洗脫期后，均予相同治療，包括祛痰藥，按需使用短效支氣管舒張劑和規律使用長效支氣管舒張劑。治療組同時加用孟魯司特片，每晚口服1次，每次10mg，療程3個月。若患者出現氣促加重、胸悶或咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和（或）黏度改變等急性加重癥狀，則按急性加重期的治療指南處理。

表1 兩組治療前后肺功能、IL-8水平變化（±s）

表1 兩組治療前后肺功能、IL-8水平變化（±s）

注：與同組治療前比較*P＜0.01；與對照組治療后比較△P＜0.01

IL-8（ng/mL）132.58±25.36 68.76±20.53*△70.89±26.83 135.18±28.39 133.45±26.78 132.45±24.53組別治療組對照組治療前治療后1個月治療后3個月治療前治療后1個月治療后3個月FEV1／FVC（%）52.25±7.98 61.53±8.05*△60.48±9.24 51.58±8.35 52.86±9.84 51.07±9.75 FEV1（%）55.34±9.56 66.52±8.94*△65.18±9.07 56.32±8.45 57.81±9.43 55.74±8.56

1.3 觀察指標

分別在治療前及治療后1個月、3個月觀察兩組患者肺功能的變化和血清白介素8水平，所有受試患者的肺功能測定采用森迪斯Vmax型肺功能診斷儀，由一名長期擔任此項工作的熟練技師進行操作。處于急性加重發作期的患者在治療穩定1周后測定肺功能。IL-8測定選西門子公司試劑盒，嚴格按照試劑盒說明操作。

1.4 統計學處理

采用SPSS13.0軟件包進行統計分析，所有數據均以均數±標準差（±s）表示，組間采用兩總體樣本t檢驗，治療前后同組采用配對t檢驗。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肺功能檢查結果比較

孟魯司特治療1個月后患者FEV1／FVC、FEV1占預計值百分比與治療前比較均明顯改善（P＜0.01）；治療3個月后肺功能的各項指標與1個月后比較并無顯著改善（P＞0.05），但其肺功能基本穩定在一個相對較好的水平。而對照組患者治療前后肺功能并無明顯改善（P＞0.05）；與對照組治療后比較，治療組肺功能明顯改善（P＜0.01）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清IL-8水平比較

與治療前比較，治療組治療后血清IL-8水平明顯降低（P＜0.01）；而對照組患者治療前后IL-8水平并無明顯降低（P＞0.05）；與對照組治療后比較，治療組IL-8均明顯下降（P＜0.01）。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是一種以氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，患病率及病死率高，占全球死亡原因的第4位。目前普遍認為COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞（尤其是CD8＋）和中性粒細胞增加，部分患者有嗜酸性粒細胞增多。激活的炎癥細胞釋放多種介質，包括白三烯B4、白細胞介素8、腫瘤壞死因子α和其他介質，這些介質能破壞肺的結構和（或）促進中性粒細胞炎癥反應[1]。白三烯是其中最為重要的炎癥因子之一，Cys-LT為半胱氨酸白三烯，包括白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）及白三烯E4（LTE4），可引起支氣管收縮、血漿滲出、血管收縮、黏液分泌增加以及氣道高反應性等[2]。孟魯司特是一種強效選擇性的Cys-LT受體拮抗劑，在臨床上常規用于哮喘預防和長期治療及治療季節性過敏性鼻炎，但在慢性阻塞性肺疾病中的應用有待進一步研究。魏劍秦等[3]發現COPD患者血漿LTC4水平明顯高于健康人。Thompson等[4]研究發現LTD4與Cys-LT1受體結合可以激活活化蛋白-1、NF-κB等核轉錄因子，進而誘導IL-8等炎癥介質的表達。這些研究均提示半胱氨酸白三烯與COPD氣道炎癥有關。Zuhike等[5]報道一項雙盲研究，以29例中重度COPD患者為研究對象，認為孟魯司特對保護患者肺功能及避免氣道痙攣上有重要的意義。Dempsey等[6]比較了口服單劑量孟魯司特10mg qn與ICS 500μg bid對降低氣道高反應性均具有較好且相似的效果。本文資料提示治療組COPD穩定期患者肺功能改善較為明顯且以后肺功能維持在一個相對較好的水平。推測孟魯司特對COPD穩定期患者的治療作用機制是孟魯司特可以阻斷Cys-LT受體激活及其下游的分子事件，選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性，并有效預防和抑制白三烯所導致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細胞浸潤及支氣管痙攣，降低氣道高反應性，減少氣道黏液分泌和抑制氣道重塑和抗纖維化。而其中的機制之一可能與減少炎癥因子白介素8有關。

[1]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[2]Crooks SW，stockleg RA.Leu Kotriene B4[J].Int J Biochem Cell Biol，1998，30：172-178.

[3]魏劍琴，李青山，辛秀芹.慢性阻塞性肺疾病病人白三烯代謝與呼吸功能改變的關系研究[J].吉林醫學，2005，26（10）：1128.

[4]Thompson C，Cloutier A，Bosse Y，et a1.CysLTl receptor engagement induces activator protein-1 and NF-kappaB-dependent IL-8 expression[J].Am J Respir Cell Mol Bid，2006，35（6）：697-704.

[5]Zuhike IE，Kanniess F，Richiter K.Montelukast attenu ates the airway response to hypertonic saline in moderate to severe COPD[J].Eur Respir J，2003，22：926.

[6]Dempsey OJ，Kennedy G，Lipworth BJ.Comparative efficacy and anti-inflammatory profile of once-daily therapy with leukotriene antagonistor low-dose inhaled corticosteroid in patients with mild persistent asthma[J].J Allergy Clin Immunol，2002，109（1）：68-74.