中藥藥品技術轉讓補充申請的審查要求與注意事項

北京市藥品審評中心（100053）羅立宇 田曉娟 于震 佟利家

藥品技術轉讓強調了轉讓前后產品的一致性，如果不一致，要進行相應的研究，從而保證轉讓后藥品的安全、有效和質量可控。現將中藥技術轉讓過程中需考察的幾個方面進行分析總結。

1 受讓方應當明確處方組成、藥材基原、藥材產地與資源狀況以及藥材前處理等內容與轉讓方的一致性。若以上內容有所改變，藥用物質基礎變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據需要提供藥理毒理研究資料，并應進行相關的臨床試驗；藥用物質基礎變化較大，或對藥物的吸收利用影響較大的，應進行相關的藥理毒理及臨床試驗研究。

2 制法中的藥用輔料也應保持使用種類、等級的一致性，如不一致，輔料的種類、使用量發生改變的，而對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變的，則可不用進行藥理毒理試驗及臨床試驗研究，但應進行質量標準對比研究，同時進行穩定性考察；如該輔料的改變對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，應進行相關的藥理毒理及臨床試驗研究工作。

3 申請新藥技術轉讓的品種，受讓方應詳細說明原藥材制備工藝、制劑處方及生產工藝、生產主要設備和條件、工藝參數、生產過程、生產中質量控制方法與轉讓方的相關內容的一致性及生產規模的匹配性，并同時提供轉讓方詳細的處方、生產工藝、工藝參數、生產規模等資料。如無法說明工藝、生產設備一致性的，應進行工藝參數的細化研究，同時進行生產中質量控制方法及產品的質量標準方法學的驗證工作，以確保產品的質量可控。如工藝參數變化較大的，應進行藥效毒理及臨床試驗研究工作。

4 受讓方提供的藥品標準草案應與藥品批準證明文件附件中的質量標準一致，同時要進行質量標準的方法學驗證研究。以此證明技術轉讓并未引起藥品中與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。如不一致，在質量標準修訂說明中應有明確的表述，并提供相應的研究試驗數據，表述內容要清晰、準確。如修訂的內容一般表述為“原標準內容為×××現修訂為×××”。同時提供相關的研究數據以證明修訂的合理性。必要時要進行藥效毒理及臨床試驗研究工作。

5 對藥品處方、生產工藝、主要工藝參數、原輔料來源、生產規模等與轉讓方不一致的，應對生產的3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與轉讓方藥品穩定性情況進行比較。提交的申報資料應包括以下內容：①供試品的品名、規格、劑型、批號、批產量、生產者、生產日期和試驗開始時間。②穩定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、直接接觸藥品的包裝容器等。應明確包裝/密封系統的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。③穩定性研究中各質量檢測方法和指標的限度要求。④在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據，一般以表格的方式表示，可附相應的圖譜。⑤凡以具體數值表達的檢測結果，應列出具體檢測數據，不宜采用“符合要求”等表述。⑥應對試驗結果進行分析，并得出相應的結論。⑦有效期的確定是以正式批準上市的產品長期穩定性研究的試驗數據為依據的，轉讓方持有新藥證書未生產上市的試驗用樣品進行的穩定性研究試驗數據僅可作為參考。

6 有些國家局藥品注冊批件的審批結論中會對批件持有人在生產上市期間提出部分要求，新藥技術轉讓時應提供該工作的研究資料，未按照要求進行有關試驗的應提供理由，進行了研究但結果不符合有關規定的，仍應提供失敗的試驗數據、圖譜、照片等信息。

新藥證書轉讓的藥品在未批準上市前與批準上市后的生產工藝、批量、生產環境、生產設備等方面存在很多的差異，許多生產企業按照原批準工藝根本就生產不出符合質量標準的產品，甚至部分工藝參數根本就無法達到這種要求，這樣生產出的產品質量差距就會比較大。另一方面，生產技術轉讓的藥品，隨著生產企業、人員、設備等因素的變更，都會讓產品的療效產生細微的變化。生產企業應根據自身實際情況，結合轉讓方提供的研究資料以及生產上的技術指導，盡可能地重現轉讓方的藥品質量，切實做好新藥技術轉讓工作。