苯甲酸雌二醇軟膏治療更年期綜合征臨床驗(yàn)證報(bào)告

北京大學(xué)第一醫(yī)院（100034）鄭淑蓉 楊欣

更年期是婦女從生育期進(jìn)入老年期的過渡時(shí)期，部分婦女會(huì)出現(xiàn)潮熱、出汗、睡眠障礙等癥狀。機(jī)體內(nèi)最大的變化是卵巢功能衰退導(dǎo)致植物神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，產(chǎn)生各種癥狀[1]。雌激素替代治療能緩解更年期癥狀，提高中老年婦女的生活質(zhì)量。苯甲酸雌二醇軟膏（商品名：意泰麗?），為北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司（原北京石景山制藥廠）研制的四類新藥，是一種含雌激素的凝膠，可經(jīng)皮膚涂抹而被吸收，不經(jīng)胃腸吸收，避免了肝臟的首過效應(yīng)，更適用于肝炎發(fā)病率高的國內(nèi)婦女。

1 驗(yàn)證方案

1.1 研究目的：評(píng)估苯甲酸雌二醇軟膏（商品名：意泰麗?）治療更年期綜合征的療效和安全性。

1.2 研究設(shè)計(jì)：3個(gè)中心參加的開發(fā)性隨機(jī)對(duì)照研究。

1.3 研究對(duì)象

1.3.1 實(shí)驗(yàn)組36例，對(duì)照組18例，總共54例。 按2:1隨機(jī)表將對(duì)象分配在試驗(yàn)組和對(duì)照組。

1.3.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) ①年齡45～65歲；②自然絕經(jīng)半年以上或人工絕經(jīng)術(shù)后；③有潮熱等更年期癥狀并要求治療；④E2<20pg/ml；⑤FSH>40mIU/ml；⑥3個(gè)月內(nèi)未用HRT或其他針對(duì)更年期癥狀的藥物，允許用維生素類、鈣劑和抗高血壓類藥；⑦志愿參加，服從安排，能按要求隨訪者；⑧簽署同意書。

1.3.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有下列疾病史者：血栓性靜脈炎、血栓形成；嚴(yán)重肝、腎疾病；中風(fēng)；雌激素依賴性腫瘤；子宮內(nèi)膜增生；宮頸巴氏Ⅲ級(jí)以上；嚴(yán)重膽道病。②目前存在下列疾病者：未控制的甲狀腺病、甲狀旁腺疾患、腎上腺病及糖尿病；慢性疾患活動(dòng)期；血栓性靜脈炎、血栓形成；嚴(yán)重的消化道病。③長期使用下列藥物者：抗痙、抗酸、利尿、降脂、肝素、糖皮質(zhì)激素類藥物。④ IUD未取出。⑤超聲波檢查子宮內(nèi)膜厚度>5mm。⑥嗜煙、酒者。⑦內(nèi)膜增生。⑧已知對(duì)雌激素和/或孕激素過敏。⑨惡性腫瘤（皮膚基底細(xì)胞癌成功切除者除外）。⑩其他活動(dòng)狀態(tài)：篩選時(shí)有血壓上升（收縮壓>160mmHg或舒張壓>100mmHg，患者服用抗高血壓藥物）；有臨床意義的異常肝功能試驗(yàn)結(jié)果（大于正常上限的2倍）；內(nèi)分泌疾病，除已控制的甲狀腺疾病外；總膽固醇升高（>290mg/dl）；血栓性靜脈炎，栓塞病或血栓栓塞病；營養(yǎng)吸收不良性疾病；肥胖（體重指數(shù)下降27）；吸煙；已知酗酒和吸毒；在篩選時(shí)3個(gè)月內(nèi)用IUD；90天內(nèi)使用雌激素和孕激素。

1.4 藥品及用法

1.4.1 試驗(yàn)組 ①藥物：苯甲酸雌二醇軟膏。②來源：由北京麥迪海藥業(yè)有限公司提供。③規(guī)格：為白色凝膠，每1.5g凝膠內(nèi)含1.35mg苯甲酸雌二醇，相當(dāng)于雌二醇0.98mg，鋁管包裝，每管含1.5g。④用量：每日使用量1.5g，一天一次。

1.4.2 對(duì)照組 ①藥物：愛斯妥凝膠。②來源：法國法杏大藥廠產(chǎn)品，由北京麥迪海藥業(yè)有限公司提供。③規(guī)格：為白色凝膠，每1.8g凝膠內(nèi)含1mg17β雌二醇，鋁管包裝，每管含量為80g。④用量：每日使用量1.8g凝膠，一天一次。

附表1 潮熱癥狀表現(xiàn)及評(píng)分

附表2 其他癥狀

附表3 其他癥狀表現(xiàn)及評(píng)分

附表4 Kupperman評(píng)分的總療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)

附表5 潮熱治療效果

附表6 不良反應(yīng)程度分級(jí)

附表7 兩組年齡、閉經(jīng)年限和身高情況

附表8 兩組癥狀Kupperman總評(píng)分的比較

附表9 兩組癥狀Kupperman評(píng)分（以中位數(shù)計(jì)算）的比較

1.4.3 藥物用法 ①每日早晨或晚間敷用（最好在沐浴后），敷于手臂、頸部、臉部、腹部或大腿處。②每月按日歷1～24日，每日分別涂抹一次1.5g苯甲酸雌二醇軟膏或1.8g愛斯妥凝膠，25日至月底停止使用；15～24日并用口服安宮黃體酮片共4mg（每日2片，每片2mg）。③兩組使用藥物療程均為4個(gè)月。

1.5 檢查指標(biāo)

1.5.1 效果評(píng)價(jià)指標(biāo) ①癥狀評(píng)分方法：采用Kupperman評(píng)分法。②潮熱癥狀：潮熱后多汗是更年期雌激素不足的典型癥狀，與血管舒縮功能障礙有關(guān)，因此在輕、中、重評(píng)分基礎(chǔ)上，再乘因子“4”。見附表1。③其他癥狀：見附表

附表10 轟熱癥狀療效的兩組比較

附表11 兩組用藥前后血FSH和E2水平的變化

附表12 兩組用藥前后血生化指標(biāo)

附表13 兩組體重的變化

附表14 兩組用藥前后子宮內(nèi)膜厚度的變化 （mm）

2、3。④Kupperman評(píng)分（以中位數(shù)表示）的總療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)。見附表4。⑤潮熱治療效果。見附表5。

1.5.2 其他指標(biāo) 血雌二醇水平；血FSH水平；體格檢查：體重和血壓；乳房檢查；婦科檢查：包括陰道細(xì)胞防癌檢查和B超測量內(nèi)膜厚度，如＞5mm，則取活體檢查；實(shí)驗(yàn)室檢查：①血尿常規(guī)；②血生化；肝功：ALT(SGPT)；腎功：Cr；血脂（TG、CHO、HDL-C、LDL-C）。

1.5.3 不良反應(yīng)記錄 記錄有無如下癥狀：①惡心嘔吐、乳房脹痛、頭疼、白帶過多；②程度分級(jí)。見附表6。

1.6 安全性判斷 治療前和治療后1個(gè)月和4個(gè)月后的血壓情況、體重增加、乳腺檢查情況、內(nèi)膜增厚及內(nèi)膜活檢情況以及實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查指標(biāo)進(jìn)行了比較。結(jié)果：①安全，無顯著差異；②不安全，出現(xiàn)異常。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)、方差分析、秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象資料的比較 包括兩組年齡、絕經(jīng)年限、身高和體重情況的比較。結(jié)果表明：兩組對(duì)象資料十分相似，均無顯著差異，具有可比性。見附表7。

2.2 治療效果 在治療前、治療1個(gè)月和4個(gè)月時(shí)，兩組Kupperman總評(píng)分（以中位數(shù)表示）。結(jié)果表明：兩組的Kupperman總評(píng)分在用藥1個(gè)月后都即有極顯著的下降（P=0.0001）。計(jì)算其下降程度，以治療為100%，治療1個(gè)月和4個(gè)月，分別下降：試驗(yàn)組為52.3%和90.9%；對(duì)照組為44.6%和85.7%。兩組癥狀總評(píng)分的下降情況極為相似，隨著用藥時(shí)間的延長，兩組癥狀繼續(xù)改善。見附表8。兩組完成4個(gè)月療程的對(duì)象各種癥狀療效的結(jié)果比較，兩組之間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見附表9。

因雌激素低下引起的絕經(jīng)期癥狀中轟熱癥狀最具代表性，其治療效果的比較結(jié)果表明：轟熱癥狀的改善兩組均極為顯著，用藥第一個(gè)月時(shí)，兩組評(píng)分完全緩解分別為36.1%和27.7%。用藥4個(gè)月兩組的轟熱治療效果完全緩解率為83.3%及72.2%。見附表10。

血FSH下降（均為P＜0.001），血E2水平上升（均為P＜0.001）。其水平達(dá)生育年齡卵泡早期低水平。兩組之間FSH下降情況無明顯差異（P＞0.05），且E2的上升也無明顯的差異（P＞0.05）。見附表11。

血生化指標(biāo)的結(jié)果顯示：兩組藥物均未見對(duì)肝、腎功能及血脂有影響。

2.3 安全性

2.3.1 血壓的變化 試驗(yàn)組及對(duì)照組治療前后血壓無明顯改變。

2.3.2 體重的變化 兩組體重在用藥前后均無顯著的變化。見附表13。

2.3.3 乳腺的變化 用藥前對(duì)照組有2例、試驗(yàn)組有1例乳房有結(jié)節(jié)，治療后無變化。

2.3.4 子宮內(nèi)膜厚度的變化 實(shí)驗(yàn)組用藥前后子宮內(nèi)膜的厚度增加，但平均厚度小于5mm。見附表14。

2.3.5 副反應(yīng)發(fā)生情況 ①一般副反應(yīng)：兩組用藥出現(xiàn)的副反應(yīng)主要表現(xiàn)為乳房脹痛、白帶增多，其中試驗(yàn)組乳房脹痛有18例（50.0%），對(duì)照組有9例（44.4%），白帶增多試驗(yàn)組30例（83.3%），對(duì)照組14例（77.8%）。兩組的發(fā)生率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一般癥狀均較輕微。②皮膚反應(yīng)：試驗(yàn)組有用藥局部瘙癢2例，輕度脫皮2例。

2.3.6 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 兩組的血尿常規(guī)用藥前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。

2.4 陰道出血情況 試驗(yàn)組36例中在使用孕激素時(shí)出現(xiàn)撤退性出血有30例，發(fā)生率為83.8%，對(duì)照組18例發(fā)生撤退性出血者14例，發(fā)生率77.8%。

3 結(jié)論

苯甲酸雌二醇軟膏（商品名：意泰麗?）是一種治療絕經(jīng)期癥候群效果良好并且安全的藥物。