化學藥品CTD格式申報簡要介紹

北京市藥品審評中心（100053）李錚 田曉娟 佟利家

為了提高我國藥物研發的質量和水平，逐步實現與國際接軌，國家食品藥品監督管理局在研究人用藥品注冊技術要求在國際協調會（ICH）通用技術文件（CTD）的基礎上，結合我國藥物研發的實際情況，組織制定了《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》，于2010年9月25日在《關于按照CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知》（國食藥監注[2010]387號）[1]中正式發布。通知頒布半年多以來，北京市部分藥品生產企業已采用CTD格式進行了申報，但同時不斷有企業就相關事宜進行咨詢，為了使大家對CTD格式申報的內容和要求有更好的理解，現對化學藥品CTD格式申報作簡要介紹：

1 CTD格式申報的適用范圍

該申報適用于《藥品注冊管理辦法》附件2[2]化學藥品注冊分類3、4、5和6的生產注冊申請的藥學部分申報資料，申請臨床試驗階段的藥學資料暫不按CTD格式提交資料。《藥品注冊管理辦法》附件2化學藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產注冊申請的藥學資料，也暫不按CTD格式提交資料。

2 現階段提交資料的方式

為推進CTD格式申報在我國的全面實施積累經驗，同時保證申報工作的平穩過渡，按《藥品注冊管理辦法》附件2申報資料要求提交的生產注冊申請申報資料仍予以接受，技術審評部分對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。

3 CTD格式申報所解決的問題

目前，國內藥品生產企業研究水平參差不齊，對于藥品研發的認識程度也有很大差別，反映在藥品研發過程中就出現了如下問題。對研究目標不明確：如給藥途徑、劑型以及影響藥品質量的特性等認識不足；缺乏科學系統的研究思路：如對處方設計、工藝路線、工藝參數、物料控制等未深入研究，欠缺對數據的積累和對工藝的理解；生產工藝放大可行性差：從申報工藝到臨床試驗用樣品試制工藝，再從申報生產工藝到上市后實際生產工藝往往一改再改，工藝重現性差。而以上問題反映到申報資料中出現了資料整理質量差，缺乏系統性，重點不突出的問題。CTD格式申報的資料具有統一的格式要求，對每部分內容進行了細化，不但有利于申報資料水平的提高，而且有助于為藥品研發企業提供思路上的指導。

化學藥藥學資料CTD格式電子文檔標準為以下幾點。（1）編輯軟件版本：使用Microsoft Office Word 2003版或更高版本。（2）字體、字號、行間距和字體顏色。①字體：中文字體推薦使用宋體；英文字體推薦使用Times New Roman（化學結構式中的英文字體除外）。②字號：字號通常要求使用小四號字。敘述性文字推薦使用小四號字，表格推薦使用五號字，避免使用更小號字。在選擇表格的字號時需考慮如下兩方面：在同一張頁面上顯示相對完整的信息；保證字跡清晰、容易閱讀。腳注推薦使用五號字體。③行間距：行間距通常為單倍行距。④字體顏色：推薦使用黑色字體，超文本鏈接建議使用藍色。（3）頁面方向：適當的頁面方向可以方便審評專家閱讀，文檔應設置適于閱讀和打印的頁面方向。縱向頁面能夠正常顯示時，頁面應設置為縱向方向；縱向頁面無法完整顯示時，應設置為橫向顯示。不應設置旋轉頁面。（4）頁面大小：①紙張大小，頁面設置紙張大小為A4。②頁邊距，縱向頁面：左邊距至少為2.5cm，以避免在打印和裝訂過程中遮蓋信息。上邊距至少為2cm，其他邊距設置為至少1cm。橫向頁面：上邊距至少為2.5cm，右邊距至少為2cm，其他邊距設置為至少1cm。頁眉和頁腳的信息應在上述頁邊距內顯示，保證文本在打印或裝訂中不丟失信息。（5）文檔結構目錄：必須要構建文檔結構目錄和正文目錄，應根據CTD結構標出所有文本標題層級。文檔結構目錄顯示的標題層級關系應和正文目錄一致，正文目錄應標示各層級標題頁碼。目錄中列出的項目可以包括表格、數字、出版物、其他參考文獻和附件，可以設置超文本鏈接或書簽進行導航。（6）圖表：圖表在文檔中能夠正常顯示，可直接插入在文檔中；也可采取添加附件以超文本鏈接方式查閱圖表。（7）文檔中的超文本鏈接：為保證超文本鏈接的效果，請使用相對路徑創建超文本鏈接，應避免用絕對路徑鏈接的方式。文檔中的超文本鏈接顯示為帶下劃線的藍色字體。（8）頁碼：通常情況下，Word文檔從封面頁開始連續編碼。（9）Word文檔命名：文檔應按"受理號+文檔內容"的方式命名（受理號不包含省的簡稱），如：CXHS1000000藥學研究主要信息匯總表.doc文檔。除連字符（中劃線）外避免使用特殊字符，特殊字符包含標點符號、下劃線、空格或其他非文字符號（如 / :* ? < > | " % # +) 。

4 CTD格式申報資料的結構和要求

CTD格式申報資料主要包括兩部分：主要研究信息匯總表和申報資料正文。

4.1 針對原料藥和制劑的不同特點，主要研究信息匯總表分成原料藥和制劑兩種。原料藥主要研究信息匯總表主要包括：基本信息、生產信息、特性鑒定、原料藥控制、對照品、包裝材料和容器、穩定性等七個章節。制劑主要研究信息匯總表主要包括：劑型、產品組成、產品開發、生產、原輔料控制、制劑的質量控制、對照品、穩定性等七個章節，制劑包裝材料和容器的相關內容在產品開發章節中描述。主要研究信息匯總表中的信息是基于申報資料的抽提，各項內容和數據應與申報資料保持一致，并在各項下注明所對應的申報資料的項目及頁碼。其格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應項目無相關信息或研究資料，項目編號和名稱也應保留，可在項下注明“無相關研究內容”或“不適用”。主要研究信息匯總表應系統全面、重點突出，對藥品質量的穩定、可控性作出客觀綜合的評價。

4.2 與主要研究信息匯總表相同，申報資料正文也分成原料藥和制劑兩種。其章節設置與主要研究信息匯總表一一對應，為綜述資料提供充足的文獻與試驗依據，包括具體的文獻復印件及其譯文、試驗的實施過程及數據、圖表和照片等。申報資料的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應項目無相關信息或研究資料，項目編號和名稱也應保留，可在項下注明“無相關研究內容”或“不適用”。

5 CTD格式申報資料與《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料的主要不同

5.1 相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料細化了對于生產工藝申報資料的要求，對于原料藥，要求以注冊批為代表，列明各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產步驟、關鍵工藝參數以及中間體的質控指標。提供主要和特殊設備的型號及技術參數。說明大生產的擬定批量范圍。對于制劑，要求以注冊批為代表,按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數和范圍。在描述各單元操作時，應結合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數。如大輸液品種的原輔料的預處理、直接接觸藥品的內包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環節溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值。

5.2 相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料明確提出了關鍵步驟和中間體控制的要求，列出所有關鍵步驟及其工藝參數控制范圍。列出中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。

5.3 相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料突出了生產工藝開發部分的重要性，對于原料藥，要求提供工藝路線的選擇依據（包括文獻依據和/或理論依據）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）及相關的支持性驗證研究資料。對于制劑，要求簡述生產工藝的選擇和優化過程，重點描述工藝研究的主要變更（包括批量、設備、工藝參數等的變化）及相關的支持性驗證研究。匯總研發過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產現場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產時間及地點、批規模、用途（如用于穩定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結果（例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標）。

5.4 相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料引入了上市后監管的理念，在工藝驗證和評價章節中，對于非無菌原料藥和制劑，可僅提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，并同時提交上市后對前三批商業生產批進行驗證的承諾書。在穩定性章節中，加入了上市后穩定性承諾和穩定性方案的內容，要求承諾對上市后生產的前三批產品進行長期留樣穩定性考察，并對每年生產的至少一批產品進行長期留樣穩定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。并提供后續的穩定性研究方案。以上變化貫徹了準入和監管并重。

5.5 除了具體內容上的區別，相比《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料，CTD格式申報資料明確設置了各個章節的內容，細化了各章節的申報資料撰寫要點，有利于規范申報資料書寫。

總之，CTD格式資料申報工作剛剛在我國開展半年多時間，不論藥品研發和申報單位，還是藥品審評和監管部門都還處在探索和學習過程中，希望在推進過程中相互提高，使該項工作真正對國內的藥品研發和申報工作起到有益的作用。