蚓激酶聯合阿司匹林在腦梗死二級預防中的療效及安全性觀察

四川省宜賓市第二人民醫院（644000）段紅利 劉驊

腦梗死的二級預防是指預防腦梗死復發的治療途徑。隨著我國腦梗死發病率的升高，且呈低齡化趨勢，如何有效預防腦梗死復發，即腦梗死的二級預防尤為重要。阿司匹林是經臨床驗證有效預防腦梗死復發的藥物。但在臨床中，有部分病人口服阿司匹林后，腦梗死仍有復發。目前臨床研究表明蚓激酶能明顯降解纖維蛋白原，改善血小板聚集率，降低血液黏度，能有效治療急性期腦梗死，但在預防方面的作用報道較少。2009年6月～2010年6月間，將四川省宜賓市第二人民醫院神經內科120例恢復期腦梗死患者隨機分為阿司匹林組（對照組），蚓激酶加阿司匹林組（治療組），進行二級預防的觀察，現報告如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 患者選自四川省宜賓市第二人民醫院2009年6月～2010年6月神經內科住院收治的120例首發腦梗死患者，入選患者均符合第四屆全國腦血管病學術會議通過的腦血管病分類標準[1]，并經頭顱CT或頭顱MRI證實。隨機分為兩組，治療組60例，男性34例，女性26例，年齡（63.5±11.2）歲；伴糖尿病17例，伴高血壓33例，伴高脂血癥10例，開始試驗時神經功能缺損評分[2]18.43±6.68分。對照組60例，男性32例，女性28例，年齡（62.7±10.9）歲；伴糖尿病14例，伴高血壓32例，伴高脂血癥12例，開始試驗時神經功能缺損評分17.92±8.21分。急性期1月過后開始試驗，經家屬及患者知情同意。兩組在年齡、性別、基礎疾病方面、神經功能缺損評分經統計學檢驗差異無統計學意義。年齡＞80歲，有凝血功能障礙、血液病，消化道潰瘍，肝腎功能不全，對阿司匹林、蚓激酶過敏或有禁忌者，不納入。

1.2 方法 120例患者分為2組，阿司匹林組（對照組）60例，蚓激酶加阿司匹林組（治療組）60例。對照組口服阿司匹林75mg，睡前頓服；治療組口服阿司匹林75mg，睡前頓服，蚓激酶腸溶膠囊（中科院北京百奧藥業有限責任公司生產）60萬單位，一天3次，飯前30min服。兩組同時予以控制血壓、血糖、血脂等控制高危因素的治療，禁用其他抗血小板及降纖、抗凝等藥物。

1.3 復發標準 符合以下標準任一項①出現初次發病時類似的癥狀或新的神經系統癥狀和體征，并經CT或MRI證實有新的缺血灶；②神經系統功能損傷程度近期內突然加重，并經CT或MRI證實有新的缺血灶。

1.4 觀察指標 ①治療前后常規查血尿常規及肝腎功能，檢測凝血功能；②治療前及6個月、1年時對患者進行神經功能缺損程度（NIHSS）評分；③隨時記錄隨訪期間缺血性卒中的復發率、病死率及藥物不良反應。

1.5 統計學方法 記數資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗，采用SPSS10.0軟件包進行統計分析。

2 結果

2.1 參與者資料分析 治療組60例，脫落4例（1例因胃腸道反應停服，2例自動退出，1例因手術退出）；對照組60例，脫落2例（1例因胃腸道反應退出，1例因心衰死亡）。最終治療組56例，對照組58例。其中治療組男34例，女22例，平均年齡 62.7±12.5歲，對照組男33例，女25例，平均年齡61.9 ±11.8歲。

2.2 缺血性卒中復發率及病死率 114例中有15例復發，其中治療組4例，復發率為7.1%，對照組11例，復發率19.0%，兩組比較差異顯著（P<0.05），對照組有一死亡病例，但非腦梗死復發死亡，見附表1。

2.3 兩組治療前后血漿纖維蛋白原、血液流變學比較 與治療前比較，治療組P<0.01，對照組P<0.05；與對照組治療后比較，P<0.05。結果見附表2。

2.4 兩組治療前后NIHSS評分比較 與本組治療前比較，治療組P<0.01，對照組P<0.05；與對照組治療后比較P<0.05。見附表3。

2.5 不良反應 觀察結束后血、尿、大便常規及肝腎功能檢查均正常，個別患者有腸胃不適，經停藥后消失，未發現有出血、皮疹等嚴重不良反應。

3 討論

急性缺血性腦血管病具有高致殘率、高復發的特點。而復發性腦梗死的致殘程度普遍重于初發者，死亡率也遠高于初發者，治療恢復效果也不如初發者，因此積極預防腦梗死意義重大。目前，阿司匹林作為缺血性腦血管病二級預防的藥物，其有效性已被臨床所公認。盡管如此，以阿司匹林為二級預防的部分腦梗死患者仍有相當比例復發。文獻報道，服用阿司匹林的患者兩年后心腦血管事件再發的可能性為8%～18%。本研究顯示，單獨服用阿司匹林的對照組復發率為19%，與文獻報道基本一致。阿司匹林預防復發失敗除與阿司匹林抵抗等因素有關外，也與血漿纖維蛋白原含量升高密切相關[3]。當血漿纖維蛋白原大于5g/L時，血栓形成的危險會增加4倍。因此，纖維蛋白原濃度被認為是心腦血管疾病的獨立危險因素[4]。纖維蛋白原是血黏度主要決定因素之一，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，是血小板粘附聚集的主要輔助因子。阿司匹林通過使前列腺素合成酶活性中心的絲氨酸乙酰化失活，減少血小板中TXA2的生成，從而發揮抗血小板聚集及抗血栓形成的作用，但其降低高纖維蛋白原血癥的作用弱，而蚓激酶是一種絲氨酸蛋白酶，與纖維蛋白原有選擇性親和力，可直接降解纖維蛋白原，產生可溶性纖維蛋白原降解產物，降低纖維蛋白原含量，預防血栓形成；通過促進纖溶酶原轉化為纖溶酶，激活纖溶系統，增強其內源性纖溶活力，含有的纖溶酶原激活劑、纖維蛋白溶酶成分，可以通過促進纖溶酶原轉化為纖溶酶，使不溶性纖維蛋白降解，使早期腦梗死的血栓溶解；蚓激酶有類似t-PA的活性，選擇性地促進纖溶活性溶解已形成的血栓；它還具有拮抗血小板聚集的成分，可以改善血液流變學指標[5][6]。因此，蚓激酶腸溶膠囊具有抗凝、溶栓、改善全身微循環、防止血栓形成、減輕神經功能損傷的作用[7]。本研究發現，與治療前相比，用藥后治療組纖維蛋白原及血液流變學指標均降低，研究發現，治療組卒中復發率為7.1%,明顯低于對照組[8][9]。表明聯合應用蚓激酶及阿司匹林較單獨使用阿司匹林具有更好的二級預防效果；同時還發現，二者聯合應用患者神經功能改善較對照組明顯，提高了患者的生活質量。120例患者在隨訪期內均無出血、皮疹等不良反應，表明二者聯合應用相對安全，與文獻報道一致，進一步證明蚓激酶作用緩和，可與阿司匹林等抗血小板藥物聯合使用。

附表1 缺血性卒中復發率

附表2 兩組治療前后血漿纖維蛋白原、血液流變學比較

附表3 兩組治療前后NIHSS評分比較

總之，蚓激酶聯合阿司匹林在缺血性腦血管病二級預防中安全、有效，可降低卒中復發率，并可促進神經功能恢復，二者聯合使用副作用小，耐受性好，值得臨床推廣[10][11]。