微小核糖核酸與結直腸癌的關系研究

解放軍第306醫院（100101）李連勇 屈昌民 梁淑文

結直腸癌是發生于結腸部位常見的消化道惡性腫瘤。研究認為，一些微小核糖核酸與包括結腸癌在內的腫瘤關系密切，可通過不同信號通路直接參與調控腫瘤的發生、發展和轉歸過程。

1 MicroRNA的來源及作用機制

MicroRNA是由一系列核糖核酸酶III(RnaseIII)內切酶和轉運蛋白等加工而成，RNA聚合酶II在細胞核中轉錄miRNA基因并形成含數千個核苷酸的初始轉錄本，稱為Pri-miRNA。對于新發現的miRNA，一般采用克隆測序的方法。而對于已知的miRNA，現階段主要有基于核苷酸雜交基礎上的方法和基于PCR的miRNA檢測方法。基于核苷酸雜交的方法有RNA印跡技術、原位雜交技術、微陣列技術和基于微球的流式細胞術等4種。

2 MicroRNA在結直腸癌中的表達

目前研究已發現多種MicroRNA在結直腸癌組織中異常表達，一部分在癌細胞中較正常細胞表達明顯下降如miR-143、miR-145、let-7、miR-34a等，一部分則升高如miR-31、miR-21等。Michael等[1]首先發現在人結腸癌組織中miR-143和miR-145的表達與正常組織的表達明顯不同。Ahmed 等[2]則對結腸癌細胞系的MicroRNA進行了篩選。Schetter等[3]利用MicroRNA芯片檢測了197例結腸腺癌患者腫瘤組織和非腫瘤組織中MicroRNA的水平，發現兩者表達譜明顯不同，miR-20a、miR-21、miR-106a、miR-181b和miR-203在腫瘤組織中明顯高表達。

3 MicroRNA與結直腸癌發生發展的關系

研究發現，在結直腸腺瘤和癌中miR-135a和miR-135b均上調，而且與APC mRNA低水平顯著相關。miR-135a和miR-135b能作用于APC基因3'端，對其進行調控，抑制其表達、誘導其下游Wnt信號通路的活性，從而在結直腸癌發病機制中發揮重要作用。

4 MicroRNA與結直腸癌轉移的關系

越來越多的證據顯示，在結直腸癌中觀察到的一些MicroRNA可能與腫瘤的侵襲性生物學行為有關。隨著該領域研究的不斷深入，與腫瘤轉移相關的MicroRNA被命名為metastamir。在結直腸癌中已明確促進轉移的MicroRNA有miR-21、miR-196a。2009年研究發現，miR-196a能夠抑制結腸癌細胞中Hox基因家族的HoxA7、HoxB8、HoxC8、HoxD8的表達，并能增強磷酸化的AKT表達從而激活AKT信號通路。miR-196a高表達可促進腫瘤細胞的分離、遷移和侵襲，并且在體外實驗中發現，轉染miR-196a后的結腸癌細胞能在小鼠形成更大的肺轉移瘤。

5 MicroRNA與結直腸癌診斷的關系

通過在25例結直腸癌患者和20例健康人血漿中進行了驗證，證實了miR-17-3p和miR-92明顯升高，而在10例結直腸癌患者術后降低。在進一步檢測了90例結直腸癌患者、20例胃癌患者及20例炎性腸病和50例健康人血漿后，發現miR-92在結直腸癌患者中的表達明顯不同于其他組別，其診斷結直腸癌的敏感性為89%，特異性為70%。

6 MicroRNA與結直腸癌預后的關系

研究檢測了24例結直腸癌組織及其配對的非癌組織的10條前期篩選出來的MicroRNA，發現miR-200c在腫瘤組織中明顯高表達，并且miR-200c明顯高表達的患者生存期更短。研究通過對426例手術治療的結直腸腺癌患者檢測了40條MicroRNA相關基因的單核苷酸多態性后，發現miR492 C/G和G/G基因型的患者的無進展生存期明顯低于miR492 C/C型的患者。

綜上所述，結直腸癌發病率呈逐年上升趨勢，隨著對MicroRNA在結直腸癌發生、發展中作用機制的深入研究，這類非編碼小分子將成為更好認識和攻克結直腸癌的一個重要突破口。