精神分裂癥超高危人群的早期臨床識別

趙靖平 國效峰

精神分裂癥超高危人群的早期臨床識別

趙靖平 國效峰

對有精神分裂癥前驅期表現的“超高危人群”進行早期識別和有效干預可以預防精神分裂癥的發生。目前“超高危人群”臨床識別標準主要綜合了遺傳高危（易感性）與前驅期綜合征表現及嚴重程度（即：輕微的和/或短暫的精神病性癥狀與近期大體功能的顯著衰退）。近期研究報道符合此標準的超高危人群在2年隨訪期內轉化為精神分裂癥的比例高達30%～35%。神經心理學和神經影像學研究顯示“超高危人群”存在認知功能損害和腦結構與功能的異常。本文就近年來有關“超高危人群”的早期臨床識別標準、診斷工具以及生物學預警因素的研究發現進行論述。

精神分裂癥 超高危人群 前驅期

精神分裂癥是終身性疾病，按目前的治療水平，80%左右的患者仍出現慢性衰退并導致終身功能殘疾。因此，研究該病的早期臨床識別與有效干預的手段和方法有可能改善其不良預后，減少殘疾和疾病負擔。

1 超高危人群的概念

絕大多數精神分裂癥患者在首次發病前的一段時間內就已存在感知、思維、言語、行為等多方面的異常（也可稱為“亞臨床狀態”），這段時間稱為精神分裂癥前驅期（prodromal stage），此時期常見的癥狀包括：猜疑、奇特想法、抑郁、焦慮、情緒不穩、易激惹、記憶障礙、注意力不集中、對自我、他人及外界感知的變化以及睡眠障礙、軀體不適等。有前驅期表現的人群發展為精神分裂癥的可能較大，這類人群目前被稱為“超高危人群”（ultra-high-risk for psychosis，UHR）。國外對UHR臨床識別標準的研究已進行了近20年，其內容主要包括遺傳高危（易感性）與前驅期綜合征表現與嚴重程度的綜合。有多個縱向研究使用一些識別標準在普通人群中進行精神病發病風險的鑒別研究，結果發現在超高危人群中未接受干預者（例如：使用小劑量抗精神藥物治療）在1～2年隨訪期內轉化精神分裂癥的比例高達30%～35%。以前僅用于研究的超高危人群的識別標準，已經逐漸擴展并轉化為臨床實踐，有可能被納入精神疾病診斷和統計手冊第5版（DSM-5）［1］。

2 UHR的臨床識別

對前驅期UHR人群的臨床識別主要通過兩種方法，一種是高危因素法，另一種是基本癥狀法。影響較大的臨床識別工具有5個［2，3］：危險精神狀態綜合評價（Comprehensive Assessment of At Risk Mental States，CAARMS）、前驅癥狀定式問卷（Structured Interview for Prodromal Symptoms，SIPS）、波恩基本癥狀評定量表（Bonn Scale for the Assessment of Basic Symptoms，BSABS）、精神分裂癥預測工具—成人版（the Schizophrenia Prediction Instrument-Adult version，SPI-A）和早期識別問卷（the Early Recognition Inventory for retrospective assessment of the onset and course of schizophrenia and other psychosis，ERIraos）。其中CAARMS和SIPS采用高危因素法，BSABS和SPI-A采用基本癥狀法。另外，還有一些常用的篩查工具，如精神病前驅癥狀篩查量表（a screen for prodromal symptoms of psychosis，PRODscreen）、前驅狀態問卷（Prodromal Questionnaire，PQ）、青少年精神病風險問卷（Youth Psychosis at Risk Questionnaire，Y-PARQ）、危險因素識別、管理和教育項目（Prevention Through Risk Identification，Management and Education，PRIME）篩查問卷修訂版（PRIME Screen-Revised，PS-R）及前驅綜合征篩查自評問卷（the Self-screen-Prodrome，SPro）等。

2.1 前驅期癥狀的識別

由于精神分裂癥前驅期存在的大多數癥狀是非特征性的，因此要識別前驅期比較困難。回顧性研究發現精神分裂癥患者在疾病發作前常表現出數月至數年（平均為5年）輕度的早期臨床異常表現。這種精神分裂癥的高風險癥候群常被稱作UHR（ultra-high-risk，UHR）、早期前驅狀態（early initial prodromal state，EIPS）及臨床高危狀態（clinical high risk state，CHR）等。在北美常用CHR，歐洲和澳洲常使用UHR。

盡管上述名稱只是提示發生疾病的可能性，但精神譜系障礙對個體心理社會、教育及職業功能的嚴重影響使得預防成為迫切的目標。此外，有研究顯示精神病前階段或閾下精神病階段也會損害個體的社會功能和生活質量。

UHR個體常經歷幾個不同階段的進展［4］。早期UHR是以比較微弱的自我體驗損害為特征，主要包括自我感知、壓力耐受、思維以及社會和非語言交流的障礙，這些障礙一般很難被別人覺察。另外，還會出現逐漸明顯的精神分裂癥陰性癥狀，包括社會隔離、情感表達能力下降、刻板或簡單思維、古怪行為表現以及個人衛生變差。這些非特異性的癥狀被認為是神經回路中斷的最早表現，并且可以提前預報未來有可能發展為精神病。晚期UHR以更廣泛的逐漸加重的陽性癥狀為特征，后者一般有一定的嚴重程度并傾向于精神病性障礙，主要包括未達到精神病性精神障礙嚴重程度的不尋常思維內容、猜疑、夸大、感知異常和認知混亂。

2.2 前驅期UHR的診斷工具

2.2.1 CAARMS

1996年，澳大利亞的個人評估和危機評估服務（Personal Assessment and Crises Evaluation，PACE）研究小組采用高危因素法，開發了第1個早期評定工具CAARMS，并于2005年進行了修訂［4］。CAARMS是一個結構性的診斷訪談工具，包含有前驅期可能出現的陽性癥狀、陰性癥狀及其他癥狀，主要有思維內容障礙、知覺異常、概念瓦解、運動失調、注意和記憶障礙、情感障礙、精力下降、應激耐受性下降等8個方面。對于癥狀的輕重、發作頻率和持續時間按0～6級評分，癥狀嚴重程度按0～2級評分。CAAMRS操作簡便、容易掌握。該研究制定的超高危狀態標準為：年齡在14～29歲，同時符合下列一組或多組癥狀。①輕微精神病性癥狀（attenuated psychotic symptoms，APS）組：過去1年中，出現過閾下的或輕微的精神癥狀；至少每月2次或每周1次超過1 h，或每周3～6次少于1 h持續至少1周，或每月2次到每周1次，每次少于1 h，過去1年中存在，但時間不超過5年；②短暫間歇精神病性癥狀（brief limited intermittent psychotic symptoms，BLIPS）組：表現出短暫的精神病性癥狀，自然緩解，持續時間不超過1周；癥狀頻率每周至少3～6次，每次或每天大于1 h，如每次小于1 h則需持續1周以上，過去1年中存在，時間不超過5年；③具有危險因素特點或狀態（state and trait risk factor）組：一級親屬有分裂樣人格障礙或精神病，同時伴有心理社會功能的明顯下降（功能大體量表評分與上1年相比降低30分）的個體，持續時間至少1月。CAARMS具有良好的判別和預測效度，符合CAARMS的高危個體隨訪1～2年內的精神病轉化率為16%～40%。

2.2.2 SIPS

CARRMS第1版出現后不久，美國耶魯大學PRIME研究小組，根據澳大利亞的PACE研究結果制定了SIPS［2，5］。SIPS是一個半結構式的訪談工具，包括分裂樣人格障礙清單、精神疾病家族史問卷、大體功能評定量表和3個前驅癥狀評價工具：前驅癥狀量表（Scale Of Prodromal Symptoms，SOPS）、當前精神綜合征問卷（Presence Of Psychotic Syndrome，POPS）、前驅綜合征標準（the Criteria Of Prodromal Syndromes，COPS）。根據癥狀的發生、持續時間、頻率、強度、影響和沖突程度來評定癥狀，按0～6級評分。癥狀量表被分成陽性癥狀、陰性癥狀、瓦解癥狀和一般癥狀4個分量表，但只有陽性癥狀被用于評估是否符合前驅癥狀標準，即符合以下1條或以上。①輕微陽性癥狀：在最近1個月內每周至少1次，過去1年內出現或惡化；②短暫而局限的間歇性精神病性癥狀：有精神病性癥狀，至少每月1次、每次幾分鐘，但1個月內平均每周4次，每天小于1 h，癥狀出現在最近3個月內；③遺傳危險性（特征）加衰退表現（狀態）：一級親屬有精神病性障礙或分裂型人格障礙，加上過去幾年中整體功能下降30%，持續至少1個月。研究發現采用此標準的超高危個體在隨訪1年內的精神病轉化率為9%～54%。

2.2.3 BSABS

德國精神分裂癥研究工作網（German Research Network on Schizophrenia，GRNS）發展了基本癥狀法。GRNS分初始前驅狀態早期干預（early intervention in the initial prodromal state，EIPS）和初始前驅狀態（late initial prodromal state，LIPS）兩部分。研究小組后來制定了BSABS［2，6］。BSABS屬于半定式檢查量表，包括92個條目，分6個基本癥狀分量表：A+B為動力缺乏，C為認知障礙，D為普通感覺體驗，E為中樞自主神經紊亂，F為自我保護行為。每個基本癥狀只評有或無。Klosterk¨otter等［6］采用BSABS量表簡明66項版本評定了160例被醫生認為具有發展為精神分裂癥危險的受試者，隨訪9.6年發現：79例發展為精神分裂癥，基線時至少1個基本癥狀陽性預測值為0.7，缺少基本癥狀的陰性預測值為0.96；滿足66項條目中10條標準診斷敏感性大于0.25，陽性預測值大于0.7。根據上述研究結果，研究小組將超高危狀態分兩組，一組符合至少上述10條中的1條癥狀標準，稱EIPS組，一組符合APS和/或BLIPS標準，稱為LIPS組。另外還開發出BSABS預測清單，當兩個或以上癥狀存在時同時規定了劃界分。

2.2.4 SPI-A

由德國科隆早期識別研究（Cologne Early Recognition study，CER）小組開發［7］。SPI-A成為SIPS/CAARMS和陽性與陰性癥狀量表的補充。癥狀在SPI-A評定為嚴重，在SIPS為中度到重度，在SIPS為嚴重對應PANSS為中度。SPI-A包含6個分量表：A過度緊張；B情緒的缺損；C+D認知障礙；E身體知覺障礙；F感知和運動障礙。根據發生/頻率、強度以及主觀負擔、影響等來評定癥狀，按0～6級評分。隨訪研究顯示SPI-A至少有1個癥狀的超高危個體在1年內27%發展為精神分裂癥。另外，用于8～18歲年齡段的兒童和青年版本正在制定，版本也包含了來自父母的信息。

2.2.5 ERIraos

來自德國的GRNS研究［2］，它分兩步進行評估。首先是17項的結構式篩查問卷清單，其中包括13個非特異性癥狀，1個精神病性癥狀和3個前驅晚期可能出現的癥狀，以及涉及有關痛苦、變化程度和發病危險因素的問題。達到評分界值的個體將被介紹到GRNS早期識別中心完成110個條目的癥狀清單。這些條目來源于精神分裂癥和其他精神病發病和病程的回顧評價（Interview for the Retrospective Assessment of the Onset and course of Schizophrenia and other psychosis，IRAOS）、BSABS、SIPS和CAARMS等，涵蓋睡眠和食欲障礙、個性改變、行為異常、焦慮和強迫癥狀、思維形式障礙、妄想、異常感覺和運動障礙。

2.3 不同識別工具間的比較

目前，使用最多的前驅狀態的診斷工具基于基本癥狀法，如SIPS和CARRMS，這些標準對精神分裂癥具有一定的預測價值。但是這些預測需要較長的時間，針對高度選擇性樣本（尋求幫助的青少年，不用于一般人群）。上述工具對于將來會發展為精神分裂癥的超高危個體，按最理想的結果推算也只能識別其中1/4。SIPS和CARRMS雖然較為相似，但是按它們各自的標準，CAARMS中屬于APS組，在SIPS中可能為BLIPS組，而CAARM認定為BLIPS組，SIPS可能診斷為精神障礙。因此，使用不同工具的研究結果可能無法比較。當前的篩查工具都是在驗證階段，還不能廣泛使用。使用簡單的是與否的回答漏掉了很多有用信息，如癥狀的嚴重程度、發作的頻率等。作為篩查工具敏感性特別重要，但是用于一般人群特異性又非常低。通過基本癥狀法來識別目前還處于前驅期階段、將來會發展為精神分裂癥的個體，就好像通過腳的大小來推測身高一樣，有時并不可靠。基本癥狀之外的癥狀可能也有很好的預測價值，如有學者發現陰性癥狀預測精神分裂癥的價值高于陽性癥狀。但當前所有工具陰性癥狀的預測價值被低估了。

3 UHR的早期生物學預警因素

精神分裂癥被認為是一種神經發育性障礙，在前驅期就可能存在某些腦結構和功能異常改變，已有的研究主要集中在UHR腦影像和神經認知功能方面。

3.1 腦影像研究

目前許多研究發現精神分裂癥UHR存在額葉和內側顳葉、前扣帶回皮質以及顳上回等腦區異常［8-10］。這些異常的腦區在疾病發生之前已經形成，而某些事件（例如強烈或持續的應激或其他的環境因素）可能會加重這些異常。此外，這些異常還可能標志疾病的發生。①內側顳葉皮質：目前大部分研究主要聚焦于顳葉皮層，特別是海馬。比較一致的發現是UHR雙側海馬體積減小，最近的研究顯示體積減小主要是海馬的體尾部。②顳上回：顳上回同樣是UHR研究的關鍵區域。已有的研究顯示UHR顳上回體積顯著小于正常對照，而且其皮層厚度隨精神疾病的發展會進行性減少。③額葉皮質：UHR額葉區域的一些結構異常，特別是前額葉皮層，包括背外側、內側PFC和前扣帶回。幾項研究顯示UHR扣帶回灰質較正常對照減少，而且常伴隨左側扣帶旁溝發育不良和左扣帶溝中斷。④其他腦區：邊緣系統（例如島葉皮質和杏仁核）存在形態學異常。透明隔出現肉眼可辨的體積增大，以及視間橋長度縮小等。

3.2 認知功能研究

UHR認知缺陷表現為基本認知和社會認知均存在缺陷［11，12］。①基本認知：大量研究顯示精神分裂癥在出現明顯的精神病性癥狀以前，就已經存在認知功能的損害，包括疾病的前驅期和超高危個體，疾病發作時可能會進一步加重。總結已有的研究，UHR認知損害的領域有：持續記憶、工作記憶、處理速度、執行功能以及語言學習與記憶。而且UHR上述認知功能差于健康對照，而優于達到精神分裂癥診斷標準的個體。②社會認知：UHR社會認知也存在缺陷［12］，如研究發現在尋求治療的超高危青少年中，25%的人報告有情感識別困難。與基本認知類似，這種情感識別困難、情感處理過程的缺陷在出現明顯的精神癥狀以前已經存在多年。

3.3 UHR的其他預警指標

主要是神經生理學方面的研究，主要包括P300振幅和潛伏期的改變以及P50和N100抑制和失匹配負波［13］。其他領域的研究包括嗅覺、眼動追蹤及皮質醇水平的失調［14，15］。在精神分裂癥內表型、風險因子和生物預測指標中，目前還缺乏超高危樣本的遺傳學、神經系統軟體征以及輕微的生理異常方面的研究數據。

總的來說，盡管有越來越多的關于精神分裂癥超高危個體的研究，但關于特定因子對處于風險狀態個體的影響方面的信息還是相當有限，不僅研究的樣本較小且樣本是異質性的。迄今為止，多數研究集中在腦功能和認知損害以及神經解剖異常。但目前真正精神病風險和結局預測缺乏有效的指標，嚴重影響了對高危個體進行干預時機和方式的選擇以及停止干預的恰當時機的選擇。鑒于精神疾病可能存在異質性群體，未來的研究應該有足夠大的樣本，并對其進行足夠長時間的隨訪，這些病人可因表現或結局的不同而歸入不同的亞組進行隨訪研究。

4 小結

對有精神分裂癥前驅期表現的UHR進行早期識別和有效干預可以預防這些個體轉化為精神分裂癥。目前在UHR早期臨床識別標準與診斷工具以及生物學預警因素方面取得了一些進展。僅用于研究的UHR標準，已經逐漸擴展并轉化為臨床實踐。但是我們也應當認識這些標準可靠性不高，對真正精神病風險和結局預測仍缺乏有效的指標。未來應該進行大樣本、長時間隨訪研究，預測指標不僅包含遺傳高危（易感性）與前驅期綜合征，還應當考慮神經系統軟體征及生物學預警指標。

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Early clinical detection of persons at ultra-high-risk of schizophrenia

Jing Ping ZHAO*，Xiao Feng GUO
Institute of Mental Health，the Second Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，410011，China
*Correspondence:zhaojingpingcsu@163.com

Early identification and treatment of individuals with ultra-high-risk for psychosis（UHR），who may be in the prodromal phase of schizophrenia，can prevent the development of the full-blown disorder.Current definitions of UHR are based on genetic susceptibility and on the presence and severity of the prodromal syndrome（i.e.attenuated and/or transient psychotic symptoms and a recent significant deterioration in global functioning）.Recent studies report that30%-35%of individuals who meet these UHR criteria will develop schizophrenia in the subsequent two years.Neuropsychological and neuroimaging studies have identified cognitive deficits as well as changes in the structure and function of the brain in UHR individuals.This article reviews recent research findings about the criteria，diagnostic instruments，and biological indicators used to assist in the early clinical identification of UHR patients.

Schizophrenia；Ultra-high-risk for psychosis；Prodromal stage