腦電生理診斷阿爾茨海默病的研究進展

蘇 寧 肖世富

腦電生理診斷阿爾茨海默病的研究進展

蘇 寧 肖世富

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）正成為越來越重要的公共衛生問題之一，但是我們仍然缺乏診斷AD的可靠方法。研究提示對高危人群運用某些方法有希望明確診斷AD。其中一個方面就是發展能客觀評價認知損害嚴重程度的腦電生理方法。本文綜述了腦電圖和腦誘發電位在診斷AD中的作用。

阿爾茨海默病 腦誘發電位 診斷

癡呆的患病率逐年增加，已成為重要的衛生服務問題和社會經濟負擔問題，應該引起全社會的重視。在癡呆中，最常見的類型是阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。AD的臨床癥狀是以認知功能損害為主。部分腦電生理指標可作為反映認知功能比較可靠的客觀指標，目前尚無確鑿的AD患者生前生物標志，臨床診斷迄今都沿用排除法，病理檢查仍是確診AD的“金標準”，但有報告臨床誤診率可高達50%。為準確診斷AD，近年國際上除采用一系列認知功能檢查外，更注重于發展先進的腦電學實驗室手段，現將阿爾茨海默病的一些腦電生理研究綜述如下。

1 腦電圖

腦電圖（electroencephalogram，EEG）是AD中廣泛應用的電生理檢查，雖然EEG對于AD的臨床表現不能產生特異性變化，然而對AD患者執行常規EEG檢查是有意義的。Berger首次報道的AD患者的腦電圖異常表現為主要頻率變慢。總結以后學者對AD的EEG研究，共同表現為：在早期階段為低波幅α活動減少，以后背景活動很少有甚至沒有α節律，出現低到中等波幅不規則θ活動，逐漸向中等波幅δ活動過渡，特別在額區明顯。隨著病情的進展出現高波幅δ波爆發，局限性棘波。少數患者可有左右側不對稱的慢波［1］。

定量腦電圖（quantitative EEG，QEEG）是現代科技與傳統腦電技術相結合的產物。Gawel等［2］為了研究定量腦電圖在鑒別診斷AD和皮層下血管性癡呆（SVD）中是否有用，選擇了62例AD患者，31例SVD患者，14名健康對照，癡呆患者又被分為輕、中、重三個亞組。研究發現，視覺腦電圖和QEEG在AD和SVD中的表現有明顯差別，只有QEEG在AD和SVD的同等程度認知損害的亞組中有不同的表現。得出結論：視覺腦電圖和QEEGs可以用來鑒別診斷AD和SVD，但是只有QEEG可以用來鑒別具有同等程度癡呆的AD和SVD亞組。

Schreiter等［3］研究發現在鑒別診斷混合性癡呆和單純AD患者時，QEEG和神經影像學比臨床癥狀和神經心理測驗作用大，慢波頻率的改變和接近正常的高頻波可能反映了混合性癡呆的皮層下病理改變，高頻波的減少可能跟單純AD的皮質性病理改變有關。

多導睡眠圖（polysomnogram，PSG）又稱睡眠腦電圖。研究發現相對于清醒EEG而言，AD患者的睡眠EEG，尤其是快速眼球運動（rapid eyes movement，REM）睡眠EEG的慢波化更明顯，REM睡眠EEG的改變可作為預測AD狀態的較好指標。AD患者REM睡眠波頻變慢，時限縮短，以顳部為著。非快動眼睡眠（non-rapid eye movement，NREM）II期的睡眠紡錘波和K綜合波減少。REM睡眠EEG改變可有效鑒別AD和其他多種疾病［4］。AD的進展以大腦新皮層聯合區進行性的功能缺失為特點，事件調節腦電圖動態分析使研究大腦新皮層功能活動成為可能，這為研究輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）發展成AD的神經元網絡早期改變提供了一種更加敏感的方法。EEG可能成為鑒別輕度認知功能損害在結構改變之前出現的微小功能改變或代謝障礙的特殊工具［5］。

2 腦誘發電位

腦誘發電位（brain evoked potential，BEP）是通過給受試者某種形式的感覺刺激，經過一定的時間后記錄到腦電活動變化的結果。按感覺刺激的形式分類，可分為視覺誘發電位（visual evoked potentials，VEP）、聽覺誘發電位（auditory evoked potentials，AEP）、體感誘發電位（somatosensory evoked potentials，SEP）、嗅覺誘發電位（olfactory evoked potential，OEP）。事件相關電位（event related potentials，ERP）是一種特殊的誘發電位。它與普通誘發電位的主要不同是ERP是由有意賦予刺激某些心理意義，利用多個或多樣刺激［如“靶/非靶序列”（oddball paradigm）］、或利用刺激的變化引起的電位。但此電位不單是生理過程的電位變化，還反映了主要是認知過程的心理活動［6］。臨床常規ERP包括P300，N400，關聯性負變（contingent negative variation，CNV）以及失匹配負波（mismatch negativity，MMN）等。腦誘發電位常用的標記方法有4種。①用波形的各個組成成分的極性，如P（正向波谷）或N（負向波峰），以及各成分出現的先后順序。②直接按波峰的潛伏期數值（ms）標記，如P100即指刺激后100 ms時出現的正波峰。③不考慮正負，依次命名為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ……④用波形的解剖發生源命名，如LP代表從T2到L2導聯記錄的腰脊椎電活動。

2.1 VEP

以往很多研究發現與正常對照相比，AD患者VEP的P2顯著延長，有些學者呼吁把P2選擇性的延長作為臨床診斷AD的標志。而Coburn等［7］研究45例AD患者和60名年齡相匹配的健康對照者的VEP，發現兩組之間沒有顯著差別。但是之后Coburn等［8］又發現安放電極的位置和睜閉眼的狀態影響了P2。

早期診斷AD患者的眼部改變可以預防嚴重的視覺損害，延長患者自我照料的時間。Krasodomska等［9］用發作性視覺誘發電位、閃光視覺誘發電位、圖形視網膜電圖以及視網膜電圖等電生理方法分析15例早期AD患者的30只眼睛，這些患者的眼底都是正常的。結果發現視網膜和視神經的功能異常，最常見的異常情況出現在發作性視誘發電位檢測（36.7%的眼睛出現P100潛伏期增加）和圖形視網膜電圖檢測（33.3%的眼睛出現P50潛伏期增加）。他們認為即便是在眼底正常的患者中也可以用電生理的方法檢查出處于AD早期階段的患者存在的視網膜和視神經的功能障礙。Sartucci等［10］也用了類似的方法研究AD患者視覺功能的損害。我們期望電生理檢查可以用來鑒別AD早期階段和健康人或者是患有其他類型癡呆和精神疾病的患者，這項檢查的診斷價值需要未來的研究評價。

2.2 AEP

有關癡呆的AEP的系統性研究較少。1980年Harkins等最早報告，AD患者AEP的波V潛伏期延長且波幅顯著降低；后又觀察到中樞神經傳導時間（即波V潛伏期減去波I潛伏期）和波III潛伏期延長。1985年Visser等報告，AD患者波Ⅱ～Ⅳ潛伏期延長和波Ⅲ～Ⅳ波幅升高。Iseri等［11］研究認為與正常對照組相比，癡呆組出現P1缺乏，認為這可能與膽堿能系統的功能異常有關。Gimeno等［12］通過研究AD患者和正常對照者的腦干聽覺誘發電位認為AD患者可能有獨特的聽覺模式。

2.3 SEP

Rosen等［13］觀察AD及多發梗塞性癡呆患者的體感誘發電位與腦電圖，發現不同類型的癡呆，由于其病理機制不同，其腦電圖及體感誘發電位的改變也不同。AD患者體感誘發電位中的頂區反應成分波幅增加，多發梗塞性癡呆的患者體感誘發電位個體差異很大，變異也很大，主要是原始皮層反應延長。有人認為AD患者SEP的某些成份，如P25、N35、P45、N60、P100的延遲反映了雙側皮層區活性受到某種干擾。當傳導正常時，神經元的失活，特別在突觸傳遞方面，可能是潛伏期延遲的主要原因。AD患者也存在著大腦皮層形態學的改變，即皮層錐體細胞樹突的缺失及每單位樹突長度的樹突棘數目的減少［14］。Thomas等［15］研究血管性癡呆（vascular dementia，VaD）患者的迷走神經感覺誘發電位（vagus somatosensory evoked potentials，VSEP），發現與AD患者相反，VaD患者的VSEP與正常健康對照者相比并沒有統計學差異，由此假設VSEP這種新方法可以用來鑒別診斷AD和VaD。Stephen等［16］的研究提示AD患者的軀體感覺皮質較早受到損害，并且這種損害可能對行為功能造成一定影響。

2.4 OEP

OEP是以具有特殊氣味物質刺激嗅覺引起的誘發電位。OEP的研究起步較晚，有關的文獻較少。Sakuma等［17］通過臨床觀察發現，嗅覺誘發電位檢查對AD和帕金森氏病的早期診斷有幫助。Wada［18］對AD患者的嗅覺誘發反應研究發現，AD患者對閾上氣味刺激的快速適應反應，可能是由對中樞過程快速恢復適應機制的功能障礙造成的。

2.5 P300

1978年Goodin等最先報告了一組癡呆患者P300潛伏期明顯延長，其異常率為80%。此后，人們開始應用P300評價大腦功能狀態和認知損害程度。有關癡呆的P300研究，總結如下：①成組比較的大部分資料表明癡呆組與非癡呆組、正常組相比P300潛伏期延長，波幅降低。而抑郁癥等其他精神疾病所致的假性癡呆P300潛伏期多不延長，但波幅及分布可能異常。②就診斷AD而言，P300潛伏期相對較為穩定，敏感性較高，而波幅因個體差異太大目前難以作為有效指標。③P300的特異性較高（84%～100%），而敏感性不足（13%～83%）。因而當P300延長時若可排除偽跡的干擾則可以認為有認知功能的障礙，但P300正常不能排除有認知障礙。④對老年患者P300敏感性較差，因正常老年人P300波幅、潛伏期波動范圍較大。⑤P300的敏感性可能與癡呆的輕重程度有關，輕度的癡呆P300敏感性可能較差。⑥對于每個具體的癡呆患者，P300的變化與臨床相平行，因而P300可作為了解患者智力變化和監護治療效果的一項客觀指標。在這一點上已為大多數學者所接受［1］。

Van Deursen等［19］用事件相關電位研究AD患者和MCI患者中反應速度和心理—生理的聯系，研究對象分為3組：15例沒有服用精神活性藥物的AD患者，20例MCI和20名年齡相匹配的健康對照者。結果表明P300的波幅和潛伏期在不同組間有明顯差異，而且與反應速度有明顯聯系。Bonanni等［20］研究表明P300檢查可以用來鑒別路易體癡呆和AD。

目前有很多研究將P300與其他手段結合。Lai等［21］把神經心理測驗和P300相結合對可能是AD的患者、MCI和正常對照組進行一年的前瞻性研究，表明神經心理測驗和P300相結合能夠提高診斷AD患者早期認知功能下降或疾病惡化的靈敏度和特異度。盡管有大量研究證實P300是一種客觀、敏感、可靠的反映認知功能的電生理檢查，它仍沒有像標準的EEG或常規誘發電位那樣成為臨床常規的檢測手段。原因可能與影響檢查結果的因素較多及各實驗室未設立統一的實驗方法和正常范圍有關。

2.6 N400

N400最早由Kutas描述。他發現，句子結尾的詞如果在語義上與句子的內容不符，則會在這個詞提示后約400 ms時，在頭皮上記錄到一個負相電位，所以稱之為N400，此電位被認為反映了腦對言語的語義加工過程［22］。而先后呈現的兩個詞，第一個詞對第二個詞有啟發作用，當第二個詞與第一個詞在語義上不相關時也會誘發出同樣的電位。目前常用來誘發N400的刺激方式有：詞義分類作業、詞義抉擇作業、命名作業、圖案轉動作業、言語作業、記憶識別作業等。N400所代表的心理學意義與P300不同，在認知電位波形中，它們的極性截然相反。N400起源于雙側前中顳葉結構，包括杏仁核、海馬及海馬旁回、前下顳皮質雙側外側溝和紡錘形回前部等［22］，這些正是AD早期受損的腦結構。N400可能是多源性，是多個部位共同作用的結果。它是迄今為止，最清晰地反映人的認知活動和瞬間變化的一種新技術。N400反映了大腦信息加工，特別是語言文字加工的能級和機制。神經心理學研究發現，語義記憶障礙是MCI患者或AD早期的認知缺損特征之一。2008年Olichney［23］首次報道，N400或P600異常的MCI患者，在3年內進展為癡呆的概率為87%～88%。Taler等［24］設計了兩個實驗來觀察健康老年對照、MCI患者以及AD患者詞語多義的處理過程。結果表明MCI患者對轉喻詞多種意義的基本知識是保持完好的，但是MCI和AD患者由語義豐富程度所傳輸的處理過程優勢是減弱的。Bobes等［25］通過估計事件相關電位N400顱內起源，發現出現癥狀前的家族性阿爾茨海默患者中，突變基因攜帶組和不攜帶組相比N400分布存在差異。應用N400技術來研究MCI的診斷或許會有新發現。

2.7 CNV

CNV是由英國人Walter以及Grey等（1964）在研究誘發電位特性、觀察閃光和短聲相繼刺激時的相互效應時，偶然發現這種慢電位負變化。CNV是在以下兩個特定刺激條件下產生的。給受試者一個執行某一操作任務命令刺激（S2）之前先給一個警告刺激（S1），即S1為預告信號（條件刺激），S2為命令信號。兩個刺激一般相距1～2 s。命令刺激的任務可以是做出某種反應，如按鍵，或是語詞反應，或看一幅圖畫。在第一個刺激后200～300 ms左右，到第二個刺激完成操作反應之前，這時在額葉或顱頂部可記錄到一個持續時間較長的負相偏轉的慢電位，當被試者對命令刺激做出運動反應后，負相電位很快地偏轉回到基線。通常將命令刺激后偏轉至基線的這部分負相電位稱之為命令信號后負變化。Zappoli等［26］對MCI及AD患者做了伴隨負變化的研究，發現兩組間CNV成分的測量結果明顯不同。AD組表現為無明顯變化的關聯性負變化活動、反應時間延長或出現特征性的命令后負變化。近年也有研究認為CNV在AD和正常對照之間沒有顯著差異［27］。對于CNV在癡呆檢測中的應用不如P300研究得深入和廣泛，但它仍不失為一種較敏感的電生理方法。

2.8 MMN

是在P300電位基礎上開發出的一項新檢測技術，經典實驗運用誘發P300的oddball模式系列刺激來產生，P300只有在注意條件下才能明顯出現，而MMN可以在非注意條件下明顯出現，因此它反映了腦對信息的自動加工過程。Pekkonen［28］1994年報道了9例AD患者的MMN，以10例正常老人為對照。當刺激間隔由1s增加至3s時，正常老人的MMN面積略有縮小，由240μV·ms縮至198μV·ms；而AD患者的MMN面積大幅度縮減，由228μV·ms縮成16μV· ms。AD患者的MMN隨刺激間隔延長而減少的結果，提示該病的記憶痕跡衰減得比想象中還要快。Tales等［29］研究報道，測量不同任務時間對AD患者及正常老年人視覺MMN的影響，結果發現正常老年人的視覺MMN波幅降低，且不隨任務時問變化；AD患者的視覺MMN在開始的16種偏離刺激下未出波，但在隨后的偏離刺激下出波且波幅升高，作者推測AD患者早期拒絕刺激變化，后期對刺激反應增強，可能與早期識別閾值升高，后期降低有關。

3 結語

研究老年性癡呆的神經電生理的根本目的是了解受試者的思維內容，但困難之處是無法控制思維過程，應與其他手段結合起來進一步從多方位揭示AD的腦功能變化。

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Research progress in the use of brain electrophysiology to diagnose Alzheimer’s disease

Ning SU，Shi Fu XIAO*
Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai200030，China
*Correspondence:xiaosfc@online.sh.cn

Alzheimer’s disease is an increasingly important public health problem but we still do not have a reliable method of diagnosing the disorder.There are several promising avenues of research about measures that can identify those at highest risk for developing Alzheimer’s disease.One such area is the development of new neuroelectrophysiological indexes that can reliably assess the severity of cognitive dysfunction.This article reviews the role of electroencephalography and brain evoked potentials in the diagnosis of Alzheimer’s disease.

Alzheimer’s disease；Brain evoked potential；Diagnosis

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.02.007

上海市科學技術委員會重點項目（08411951100）

上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心200030。通信作者：肖世富，電子信箱xiaosfc@online.sh.cn