含易感基因的HLA單倍型與終末期腎功能衰竭易感性的關系

韓志明,肖露露,于立新

(南方醫科大學附屬南方醫院,廣州 510515)

終末期腎功能衰竭(ESRD)是各類腎臟疾病發展到晚期的共同結果,而腎臟病的發生、發展多數是由免疫介導的炎癥反應所致。對ESRD患者進行腎活檢,發現腎小球系膜區有補體 C4的沉積,補體C4是人類白細胞抗原(HLA)基因復合體Ⅲ類基因表達的產物,說明HLA在ESRD的發生、發展中發揮重要作用[1]。國外一些腎移植中心通過對等候腎移植的ESRD患者HLA多態性進行分析,認為HLA的表達及其多態性對腎臟疾病患者最終并發ESRD存在免疫遺傳易感性和相對風險性。大樣本多中心臨床資料對照分析發現,HLA-B＊75、HLA-DR＊04、HLA-DR＊17可能是與ESRD相關的易感基因[2]。本研究在此基礎上分析了含有易感基因的 HLA單倍型與ESRD易感性的關系。現將結果報告如下。

1 資料與方法

收集 2000年 1月 ～2009年 1月來自 40個腎移植中心的等候腎移植的漢族ESRD患者3 911例(ESRD組),男1 795例,女2 152例;年齡(40.69 ±9.76)歲。對照組為隨機選擇的漢族健康人1 247例,年齡(41.01±8.13)歲。采用最大似然法估計ESRD組和對照組HLA雙座位單倍型頻率,具體運算采用Arlequin計算機軟件。關聯程度用優勢比(OR)來表示,通過Woolf公式計算。單倍型頻率的比較用χ2檢驗,需計算其校正P值(Pc值),檢驗為雙側,Pc＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組易感基因HLA-B＊75-A位點單倍型比較

ESRD組和對照組均表達易感基因HLA-B＊75-A位點單倍型5條,分別為A＊02-B＊75、A＊11-B＊75、A＊24-B＊75、A＊26-B＊75、A＊31-B＊75,其頻率在ESRD組分別為1.962%、5.556%、1.142%、0.136%、0.115%,對照組分別為1.597%、4.687%、1.107%、0.133%、0.118%,兩組相比,Pc均＞0.05。

2.2 兩組易感基因HLA-DR＊04-B位點單倍型比較 ESRD組和對照組表達易感基因HLA-DR＊04-B位點單倍型 22條。ESRD組單倍型頻率較高的依次為B＊60-DR＊04、B＊46-DR＊04、B＊13-DR＊04、B＊75-DR＊04、B＊58-DR＊04(頻率依次為2.241%、1.952%、1.419%、1.354%、0.957%)。對照組單倍型頻率較高的依次為 B＊60-DR＊04、B＊62-DR＊04、B＊54-DR＊04、B＊46-DR＊04、B＊51-DR＊04(頻率依次為 1.692%、1.523%、1.297%、0.758%、0.568%)。兩組相比,ESRD組單倍型頻率顯著升高(Pc＜0.05)的是B＊13-DR＊04(1.419%vs0.043%)、B＊46-DR＊04(1.952%vs 0.758%)、B＊58-DR＊04(0.957%vs 0.138%)、B＊75-DR＊04(1.354%vs0.450%)。

2.3 兩組易感基因HLA-DR＊17-B位點單倍型比較 ESRD組和對照組均表達易感基因HLA-DR＊17-B位點單倍型16條。ESRD組中單倍型頻率較高的依次為B＊46-DR＊17、B＊60-DR＊17、B＊75-DR＊17、B＊38-DR＊17、B＊58-DR＊17(頻率依次為1.002%、0.776%、0.610%、0.409%、0.289%)。對照組中單倍型頻率較高的依次為B＊58-DR＊17、B＊08-DR＊17、B＊51-DR＊17、B＊46-DR＊17、B＊57-DR＊17(頻率依次為 5.904%、0.538%、0.263%、0.248%、0.241%)。與對照組相比,ESRD組中無頻率顯著升高的單倍型。

2.4 ESRD組中頻率顯著升高的單倍型與疾病易感關聯性 與對照組相比,ESRD組頻率顯著升高(Pc＜0.05)的單倍型為B＊75-DR＊04、B＊13-DR＊04、B＊46-DR＊04、B＊58-DR＊04,其OR為3.101～8.039,其中B＊75-DR＊04(OR=3.101, 95%CI為1.664～5.779)是由之前報道的與ESRD相關易感基因B75、DR04組成。

3 討論

HLA是最重要的疾病易感基因[3]。HLA單倍型所攜帶的遺傳信息比單個等位基因更豐富、更準確。Doxiadis等[4]認為,HLA-A＊02-B＊05-DR＊05是IgA腎病ESRD患者的易感單倍型,OR值高達2.99,而表達單倍型HLA-A＊01-B＊08-DR＊03、HLA-A＊03-B＊07-DR＊02、HLA-A＊02-B＊07-DR＊02的患者發展為ESRD的過程較慢。Andresdottir等[5]調查了歐洲腎移植中心登記的1 207例IgA腎病移植受者,發現IgA腎病且攜帶HLA-B＊08-DR＊03的患者移植腎失功的危險性增加66%,提示HLA-B＊08-DR＊03是移植腎失功的危險因素。Dyck等[6]提出,加拿大土著糖尿病患者在出現ESRD的過程中HLA起了重要作用。劉楠等[7]通過對 377例漢族慢性腎功能衰竭患者和 1 212例正常無血緣關系漢族人群的對照發現,DRB1＊11-DQB1＊0301、DRBl＊12-DQB1＊0301、A＊02-B＊15可能是ESRD的易感單倍型。本研究發現,ESRD患者中B＊75-DR＊04單倍型頻率顯著升高,這條單倍型是由已知的中國ESRD患者中的易感基因HLA-B＊75和HLA-DR＊04組成,可能是與ESRD相關聯的易感單倍型。

綜上所述,HLA在ESRD的始動和發展過程中起著重要的免疫遺傳易感作用,HLA與ESRD相關的易感單倍型的確定對臨床腎移植工作具有重要指導意義：對于慢性腎病患者,是否攜帶易感單倍型可以作為估計預后的一個指標;對于已發生ESRD的等候腎移植患者,避免選擇攜帶易感單倍型(B＊75-DR＊04)的供體,可提高移植腎遠期存活率和減少再次移植風險。

[1]Franco C,Yoo W,Franco D,et al.Predictors of end stage renal disease in African Americans with lupus nephritis[J].Bull NYU Hosp Jt Dis,2010,68(4)：251-256.

[2]韓志明,肖露露,于立新,等.南方漢族等候腎移植終末期腎功能衰竭患者HLA基因多態性分析[J].現代泌尿外科雜志,2010, 3(2)：110-113.

[3]Caillat-Zucman S.Molecular mechanisms of HLA association with autoimmune diseases[J].Tissue Antigens,2009,73(1)：1-8.

[4]Doxiadis II,De Lange P,De Vries E,et al.Protective and susceptible HLA polymorphisms in IgA nephropathy patients with end-stage renal failure[J].Tissue Antigens,2001,57(4)：344-347.

[5]Andresdottir MB,Haasnoot GW,Persijn GG,et al.HLA-B8, DR 3：a new risk factor for graft failure after renal transplantation in patients with underlying immunoglobulin a nephropathy[J].Clin Transplant,2009,23(5)：660-665.

[6]Dyck R,Bohm C,Klomp H,et al.Increased frequency of HLA A 2/DR 4 and A 2/DR 8 haplotypes in young saskatchewan aboriginal people with diabetic end-stage renal disease[J].Am J Nephrol, 2003,23(3)：178-185.

[7]劉楠,袁方,梁飛.人類白細胞抗原多態性與慢性腎功能衰竭的遺傳易感性研究[J].軍事醫學科學院院刊,2009,2(1)：33-36.