發熱、黃疸、肝脾腫大

宮立眾，黃毅雄，趙德峰，李 莉，黃友章，沈建良

(中國人民解放軍海軍總醫院，北京100048)

病歷摘要

患者男，18歲。因發熱、黃疸16個月于2010年11月19日入院。患者于2009年7月開始無明顯誘因出現發熱，體溫最高達40.2℃，熱型無明顯規律，并出現進行性加重的皮膚鞏膜黃染。2009年10月19日到當地醫院就診，經臨床和實驗室檢查考慮自身免疫性肝病(自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝炎化)、膽囊炎等給予多種保肝藥物+抗生素+激素(強的松20 mg/d)治療50 d出院。出院后仍有發熱，體溫波動在38℃左右，肝臟進行性腫大，于2010年8月6日就診長沙某醫院，考慮血液系統惡性疾病，淋巴瘤可能性大，為進一步診治來本院就診。入院查體:T 38.7℃，P 106次/min，R 22次/min，BP 100/60 mmHg。神志清楚，自動體位。全身皮膚黃染，淺表淋巴結未觸及腫大。眼結膜蒼白，鞏膜黃染。腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張;肝大，肋下13 cm，質中，無壓痛;脾腫大，肋下20 cm;雙下肢對稱性凹陷性水腫。輔助檢查:Hb 77 g/L，WBC 2.53 ×109/L，PLT 114 ×109/L;TG 4.56 mmol/L，谷草轉氨酶 249 U/L，谷丙轉氨酶 75 U/L，TBIL 251 μmol/L，DBIL 126 μmol/L，TP 48 g/L，ALB 20 g/L;血鈉132 mmol/L，血鉀2.6 mmol/L。尿常規示尿膽原(++++)。PT 18 s，APTT 45.3 s，Fib 1.85 g/L，血清鐵蛋白 626 μg/L，LDH 275 U/L，CA19-9 509.7 kU/L。EB 病毒核酸定量1.82×107/L，巨細胞病毒核酸正常。外周血白細胞分類提示中性粒細胞核左移，可見有核紅細胞，異淋占4%。骨穿細胞形態提示骨髓增生明顯活躍，粒∶紅=2.51∶1。粒系各階段均有，部分細胞體積偏大、核腫脹;紅系以中晚幼紅為主，多核，有分裂相，成熟紅細胞大小不等。淋巴細胞比例偏低，巨核細胞多，可見小巨核，有漿細胞和網狀細胞，退化細胞多見，偶見分類不明細胞。骨髓免疫分型:R3細胞占7.11%(占全部有核細胞)，表達 CD56、CD20、CD2、CD7、CD45，不表達 CD23、CD5、CD19、kappa、lammbda、CD158b、CD158e、TCRrd、CD4、CD8、cCD3、TdT、CD34;SSC 大，為異常NK細胞。骨髓活檢病理未見明確異常。染色體核型46，XY。2010年12月2日另一側髂后骨髓檢查與第1次結果基本相同，未見明顯異常。PET-CT示:全腦葡萄糖代謝彌漫性減低，右側顳肌外方小結節葡萄糖代謝輕度增高;兩側胸膜下少許微結節，心包少量積液，肝脾腫大，肝密度減低，葡萄糖代謝減低。脾亢、門靜脈高壓，腹股溝多發淋巴結，約1.4 cm ×1.2 cm ×2.1 cm。2010 年 11 月 25日腹股溝淋巴結穿刺活檢病理示橫紋肌及脂肪組織內可見極少許淋巴結組織，淋巴結結構存在，淋巴竇擴張，淋巴細胞減少，未見腫瘤性病變。一步法免疫組化標記淋巴細胞CD56(-)、GrB(-)。外周血免疫分型:異常表達的NK細胞占14.80%(占全部有核細胞)。外周血IgH基因重排、TCRγ基因重排、TCRδ基因重排全部陰性。2010年12月2日復查肝功:TBIL 392.10 μmol/L，DBIL 159.0 μmol/L，TP 53 g/L，ALB 31 g/L，GPT 103.0 U/L，EB 病毒核酸定量 1.0 ×108/L。2010年12月2日開始使用靜脈甲基潑尼松龍60 mg/d，當天體溫下降到正常。2010年12月6日肝縮小2 cm，脾縮小3 cm，TBIL從 392 μmol/L下降到 227 μmol/L，Hb 85 g/L，WBC 1.85×109/L，PLT 108×109/L(輸2單位紅細胞后)。2010年12月8日自動出院。

討論

住院醫師:該患者以發熱、黃疸、肝脾腫大為主要臨床表現，實驗室檢查示不同程度的血細胞減少，肝功能異常;骨髓和血中出現顆粒淋巴細胞，細胞主要表達表達CD56、CD20、CD2、CD7、CD45str，SSC大，為異常 NK 細胞。EB病毒核酸定量明顯升高，染色體核型分析正常，IgH、TCRγ、TCRδ基因重排(-)。患者多處求醫，檢查資料已經比較全面，但診斷還不夠明確。

主治醫師:該患者主要以發熱、黃疸和肝脾腫大為主要臨床表現，骨髓和外周血可見顆粒淋巴細胞，免疫表型為異常NK細胞，染色體核型分析無異常，無IgH基因重排和TCR基因重排。結合臨床表現、血象、骨髓細胞形態、免疫表型等綜合分析，可以排除慢性NK細胞淋巴細胞增多癥、T細胞型大顆粒淋巴細胞增多癥、NK/T細胞淋巴瘤、原始NK細胞白血病，應診斷為侵襲性NK細胞白血病(ANKL)。這樣，可以基本能解釋現在患者的主要臨床發現。但是，不能解釋兩次骨髓活檢無異常、血細胞減少、CA19-9升高、EB病毒核酸定量升高，且細胞免疫表型和文獻不完全一致。

副主任醫師甲:同意診斷為ANKL。ANKL現在還沒有統一的診斷標準，一般認為在患者有發熱、黃疸，肝脾和淋巴結腫大的基礎上，出現不同程度的血細胞一系或多系減少，大顆粒淋巴細胞比例增加，肝功能異常，EB病毒抗體陽性;骨髓涂片或活檢可見較多的大顆粒淋巴細胞增加、浸潤，細胞免疫表型為異常NK細胞，表達CD56、CD2，并未強調異常NK細胞達到一定比例。此例患者前后兩次骨髓活檢未見異常，但骨髓流式細胞免疫分型可見異常NK細胞，可能與NK細胞為終末成熟細胞、片狀浸潤骨髓、活檢取材有限造成骨髓病理改變不明顯有關，惜未作骨髓病理標本NK細胞組化染色。

副主任醫師乙:此例患者血細胞減少可能是復合性的，ANKL多合并反應性嗜血細胞綜合征。本例患者出現貧血、白細胞減少，血小板計數為正常低限值，骨髓提示嗜血現象。分析血細胞減少的原因除了骨髓腫瘤細胞浸潤導致造血受到抑制外，還有嗜血現象和脾臟腫大導致血細胞破壞增加。CA19-9并非特異性指標，多種情況下可見其升高。文獻報告1例臺灣老年女性ANKL患者也發現CA19-9升高，推測其原因可能與NK細胞累及胰腺或者腹膜后包塊壓迫胰腺有關。此例患者沒有胰腺受壓或浸潤的證據，可能與肝功受損重度黃疸有關。

主任醫師甲:此例患者異常NK細胞主要表達CD2、CD7、CD20、CD45、CD56，不表達 CD4、CD5、CD8、CD19、CD23、CD34、CD158b、CD158e、cCD3、kappa、lammbda，、TCRrd、TdT，主要是NK細胞異常表達了CD20。文獻上報道的ANKL細胞主要表達CD56、CD2，在此基礎上不同患者有不同的附加CD分子表達。不同患者的不同CD分子表達提示了腫瘤細胞的異質性。腹股溝腫大淋巴結穿刺活檢沒有發現腫瘤性改變，免疫組化AB/PAS(-)，病理切片原位雜交EBER陽性，血中EB病毒核酸定量明顯升高，提示EB病毒感染在其發病中起一定的作用。

主任醫師乙:同意大家的看法。ANKL是一種罕見來源NK細胞的高度侵襲性造血系統惡性腫瘤，報道主要見于亞洲人，1990年由Imamura提出并命名，發病與EB病毒感染密切相關。2001年WHO造血組織和淋巴組織腫瘤分類中將其列入成熟T/NK細胞腫瘤，成為一個獨立的病種。臨床表現以發熱為最常見，其次為肝、脾和淋巴結腫大，也可表現黃疸、皮疹、盜汗、消瘦等，診斷時可有不同程度的一系或多系血細胞減少。白細胞分類可見異常大顆粒淋巴細胞增加，此種細胞體積大，胞質豐富，可見數量不等的嗜天青顆粒。骨髓中也可見不同程度大顆粒淋巴細胞比例增加。該病常進展迅速，生存期短，預后惡劣，對常用化療方案效果差，對hyper-CVAD、左旋門冬酰胺酶為主的聯合化療或者造血干細胞移植可能有較好的治療效果。

后記:患者出院后繼續口服醋酸潑尼松片60 mg/d，無好轉，于2011年1月20日死亡。